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基質金屬蛋白酶2及其組織抑制物在非小細胞肺癌中的表達及意義

來源:中華醫學研究雜志 作者:王志敏, 崔保明,于學軍,楊國慶 2011-6-29

摘要: 【摘要】 目的 探討MMP2及TIMP2與非小細胞肺癌的組織學分型、細胞分化、淋巴結轉移、臨床病理分期的關系及其在評估患者預后中的意義。方法 采用免疫組織化學SP法,對壽光市人民醫院胸外科2002年1月—2008年12月收治的非小細胞肺癌患者,隨機選取腫瘤原發灶蠟塊保存良好且臨床及隨訪資料保存完整的35例患者的石蠟切片......


【摘要】  目的 探討MMP2及TIMP2與非小細胞肺癌的組織學分型、細胞分化、淋巴結轉移、臨床病理分期的關系及其在評估患者預后中的意義。方法 采用免疫組織化學SP法,對壽光市人民醫院胸外科2002年1月—2008年12月收治的非小細胞肺癌患者,隨機選取腫瘤原發灶蠟塊保存良好且臨床及隨訪資料保存完整的35例患者的石蠟切片進行免疫組織化學染色,選取同期10例正常肺組織切片作對照,檢測MMP2及TIMP2的表達水平。結果 非小細胞肺癌中MMP2及TIMP2的表達與非小細胞肺癌的組織學分型、細胞分化、淋巴結轉移、臨床病理分期密切相關。結論 MMP2的表達水平及MMP2與TIMP2的平衡狀況可作為判斷非小細胞肺癌患者預后的指標。

【關鍵詞】  非小細胞肺癌;基質金屬蛋白酶2;基質金屬蛋白酶2組織抑制物;預后因素

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,對人類健康的危害日益嚴重。從上世紀中葉開始,肺癌的發病率和死亡率在全世界范圍內迅速上升。在多數發達國家,肺癌的發病率和死亡率在男性常見惡性腫瘤中占首位,在女性常見惡性腫瘤中占第二或第三位。我國20世紀90年代城市居民罹患腫瘤的順序中肺癌占首位,在癌癥死亡人數中,肺癌也占首位,超過癌癥死亡總數的20%;在農村肺癌的發病率和死亡率上升速度也最快。預計本世紀肺癌將成為對我國人民健康危害最嚴重的腫瘤。我們采用免疫組織化學的方法,對近年來臨床工作中的非小細胞肺癌病例,取經過病理證實的標本,結合臨床及隨訪資料,對MMP2及TIMP2的表達與非小細胞肺癌的臨床病理特征及預后的關系做了一些初步的研究,探討MMP2及TIMP2的表達與非小細胞肺癌的組織學分型、細胞分級、淋巴結轉移、臨床病理分期的關系及其在評估患者預后中的意義。

  1 材料與方法

  1.1 標本來源 隨機選取2002年1月—2008年12月壽光市人民醫院胸外科手術切除并經病理證實的原發非小細胞肺癌標本35例。所有病例均于術中取癌組織及癌旁組織,標本均經10%福爾馬林固定,常規石蠟包埋。術前均未接受化療、放療或其他抗腫瘤治療。男24例,女11例。年齡32~74歲,平均63.1歲。鱗癌19例,腺癌16例。有淋巴結轉移18例,無淋巴結轉移17例。臨床病理分期Ⅰ期6例,Ⅱ期11例,Ⅲ期15例,Ⅳ期3例。選取同期10例正常肺組織標本作對照。

  1.2 方法 采用免疫組化SP法。

  1.3 結果判斷 由2名病理醫師在不知道任何臨床資料的情況下進行評估,每張切片至少觀察5個高倍(400×)視野,陽性細胞胞漿著色呈棕黃色。評價標準:(根據每高倍視野陽性細胞所占面積分為4個等級)(1)陰性表達/“-”:未見棕黃色染色的細胞;(2)低表達/“+”:每高倍視野陽性細胞面積少于25%;(3)中表達/“++”:每高倍視野陽性細胞面積介于25%與50%之間;(4)高表達/“+++”:每高倍視野陽性細胞面積大于50%。

  1.4 統計學處理 采用SPSS 11.0統計軟件包進行統計分析。MMP2及TIMP2在各組中的表達及與臨床病理指標之間關系的比較,采用行×列表進行χ2檢驗或Fisher確切概率法計算;MMP2與TIMP2的相關關系采用Spearman等級相關分析;MMP2及TIMP2與患者預后的關系采用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析(Log-Rank檢驗)。α值等于0.05為顯著檢驗水準。

  2 結果

  非小細胞肺癌中MMP2及TIMP2的表達與非小細胞肺癌的組織學分型、細胞分化、淋巴結轉移、臨床病理分期密切相關。MMP2能夠促進非小細胞肺癌向鄰近組織器官侵襲,并通過淋巴、血管等途徑轉移。而TIMP2可抑制非小細胞肺癌的侵襲及轉移行為,這與其抑制MMP2活性有關。非小細胞肺癌中MMP2與TIMP2呈明顯負相關。MMP2的表達水平是一個影響非小細胞肺癌患者預后的獨立而可靠的因素,可以作為判斷非小細胞肺癌患者預后的指標;同時MMP2與TIMP2的平衡被打破,可加速非小細胞肺癌的侵襲和轉移,說明MMP2與TIMP2的平衡狀況也可以作為判斷非小細胞肺癌患者預后的指標。

  3 討論

  非小細胞肺癌從病理學及組織學角度可分為3種類型(1981年WHO肺癌病理分型方案)[1]:鱗癌、腺癌和大細胞癌。其中鱗癌是最多見的類型。鱗癌的組織學特征為:光鏡下診斷依據為角化和細胞間橋。分化差的鱗癌有時可能被劃為未分化癌。電鏡特征為橋粒和分支的張力細絲。鱗癌常見多中心起源,易沿淋巴道轉移,也可經血管轉移。鱗癌大多位于肺門區,以段支氣管最多,其次為葉支氣管。起自亞段或更遠端支氣管的鱗癌,常形成結節狀腫塊,有廣泛壞死的傾向,有時可形成空洞。腺癌診斷依據包括形成腺體結構和產生黏液。癌細胞分化程度不一,產生黏液的量也不一樣。腺癌可經血管和淋巴轉移,有時早期即可發生血行遠處轉移。在分化良好的腺癌內,常見乳頭狀結構。有人將腺癌進一步分為腺泡癌、乳頭狀癌、黏液癌和細支氣管肺泡癌等亞型。電鏡觀察很多腺泡癌由立方形或低柱狀細胞組成,并有不同量的黏液產生,有些具有中心密集軸和周圍淡區,少數有類包涵體。由無纖毛的細支氣管細胞組成者,為乳頭狀癌。大多數腺癌為周圍型,常累及兩個以上的肺段或亞段,常見支氣管及血管向腫瘤聚攏和胸膜凹陷皺縮現象。腫瘤的侵襲和轉移是一個十分復雜的過程,涉及腫瘤細胞與宿主細胞之間的一系列相互作用,并受多種基因及其產物的影響。與其它惡性腫瘤一樣,非小細胞肺癌局部侵襲的機制目前尚未十分明了,但已知是一個由一系列步驟組成的復雜過程[2]。局部侵襲的第一步是由細胞黏附因子介導的腫瘤細胞彼此之間的粘附力減弱。第二步是癌細胞與基底膜的緊密附著。第三步是細胞外基質的降解。在癌細胞與基底膜緊密接觸4~8h后,細胞外基質的成分,如層粘連蛋白(laminin,LN)、纖維連接蛋白(fibronectin,FN)、蛋白多糖和IV型膠原纖維等可被癌細胞直接分泌的蛋白水解酶所降解,使基底膜產生局部的缺損,以使癌細胞通過。我們所討論的MMP2即屬于其中的明膠酶類,主要降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原、明膠、彈性蛋白和層粘連蛋白等。第四步是癌細胞的移出。細胞外基質成分(如膠原、蛋白多糖等)的降解產物除了對癌細胞有化學趨向性外,還可以促進血管形成和腫瘤生長。癌細胞穿過基底膜后,重復上述步驟進一步降解間質內的結締組織,在間質中移動。到達血管壁時,可以以同樣的方式穿過血管的基底膜進入血管,從而進一步沿血行發生轉移[3]。因此細胞外基質的降解是影響腫瘤侵襲和轉移的重要一步。而MMP2及TIMP2作為影響及調節細胞外基質降解的重要的酶,在腫瘤侵襲和轉移過程中起重要作用。利用MMP2在非小細胞肺癌侵襲和轉移中的重要作用,我們能否將攜帶MMP2的反義核糖核酸的質粒轉染非小細胞肺癌細胞,從而阻斷MMP2基因的轉錄和翻譯,使肺癌細胞內的MMP2表達下降,以減弱非小細胞肺癌的侵襲和轉移能力,改善患者的預后。Fang等[4]證實在腫瘤結節內新生血管形成的早期, MMP2外源性抑制物或反義核酸均能導致腫瘤蛋白水解能力及新生血管形成能力的喪失,從而明顯減緩腫瘤的侵襲及轉移。盡管相關的實驗研究尚處于探索階段,但探索的結果是令人振奮的。因此,研究與開發具有高效、低毒、特異性強、具有較高靶向性并可避免產生多重耐藥性的抗非小細胞肺癌新藥,探索和確定更為合理的綜合治療模式,盡快地將非小細胞肺癌基因治療從體外走向臨床應用,并發揮較好的療效,是今后非小細胞肺癌治療研究的方向。圍繞MMP2及TIMP2探索治療非小細胞肺癌的方法和途徑,相信有樂觀的前景。

【參考文獻】
   1 蘇應衡,郭蘭敏.實用胸部外科手術學.濟南:山東科學技術出版社,1996:418-419.

  2 楊光華.病理學,第5版.北京:人民衛生出版社,2001:89-91.

  3 Emond Hp, Remacle AG, Noeel AC, et al.Tumor cell surface associated binding site for the 72kd type IV collagenase. Cancer Res, 1992, 52: 5845-5848.

  4 Fang J, Shing Y, Wiederschain D, et al. Matrix metalloproteinase-2 is required for the switch to the angiogenic phenotype in a tumor model. Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97 (8): 3884.

  


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