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TGFβ/ Smads信號通路與慢性腎臟疾病

來源:中華醫學研究雜志 作者:桑憶婷 2011-6-29
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摘要: 【摘要】 在與慢性腎臟疾病(CKD)相關的眾多影響細胞因子中,轉化生長因子β1(TGFβ1)被認為是最重要的因子之一。故TGFβ1及TGFβ1/Smad信號轉導通路在慢性腎臟疾病的發生、發展過程中有著重要作用。本文主要對TGFβ1及TGFβ1/Smad信號轉導通路與慢性腎臟疾病間的關系進行一定程度的探討,對近年來的相關文獻進行簡要......


【摘要】  在與慢性腎臟疾病(CKD)相關的眾多影響細胞因子中,轉化生長因子β1(TGFβ1)被認為是最重要的因子之一。它具有強大的促纖維化作用,能增加腎細胞外基質(ECM)的合成,抑制其分解,從而引發腎小球硬化。故TGFβ1及TGFβ1/Smad信號轉導通路在慢性腎臟疾病的發生、發展過程中有著重要作用。本文主要對TGFβ1及TGFβ1/Smad信號轉導通路與慢性腎臟疾病間的關系進行一定程度的探討,對近年來的相關文獻進行簡要綜述。

【關鍵詞】  TGFβ1;Smad蛋白;慢性腎病

 慢性腎臟病(CKD)是嚴重危害人類健康和生命的常見病,發病率為7%~10%[1]左右,且起病較為隱匿,因此早期就診率較低,不超過30%。而該病一旦進入終末期腎病(ESRD)階段,患者的治療費用(血液、腹膜透析,血液凈化等)昂貴,嚴重并發癥較多,死亡率也偏高[2]。據調查,我國CKD患者數量可能為1億以上,每年因ESRD死亡的患者在40萬左右。因此,CKD和各種慢性非傳染病(心血管病、腫瘤糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等)一樣,已經成為不可忽視的全球公共衛生問題[3]。轉化生長因子β1(TGFβ1)是一個促纖維化因子,能增加細胞外基質(ECM)合成,抑制其降解,導致腎小球硬化,從而引起腎功能的逐步下降,最終發展成ESRD。

  1 TGFβ及其受體

  1.1 TGFβ TGFβ屬于

  一組調節細胞生長和分化的多肽。脊椎動物的TGFβ超家族至少包括5種同分異構體(TGFβ1-5),TGFβ1-3主要見于哺乳動物,其中又以TGFβ1的研究最為廣泛。TGFβ1 是一種同質二聚體,每條肽鏈由390個a.a的非活性前體編碼而成的,該前體主要由一個較短的Ν端信號序列、一個較長的隱性相關肽(LAP) 和一個С端活性二聚體三部分組成,巨噬細胞、肌成纖維細胞和血小板合成的TGFβ1 主要是無活性的TGFβ1 ,可能需要經內皮細胞的纖維蛋白溶解作用,將其結構中的LAP 裂解,使其轉為由二硫鍵相連的兩條各含112 個相同a.a亞單位、分子量為25 KD的活性TGFβ1。活性TGFβ1與相應受體結合,發揮生理功能。對于腎臟來說,其主要的功能有:抑制免疫活性細胞的增殖,調節細胞的表型,抑制淋巴細胞的分化,抑制細胞因子產生,促進腎臟細胞外基質(ECM) 如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達和抑制其降解等[4]

  1.2 TGFβ受體

  TGFβR有I型、II型和Ⅲ型三種,均為胞膜蛋白。其中只有I、II型分子結構相似,分子量分別是55KD和75KD左右,是TGFβ信號通路所必需的,具有膜結合絲氨酸/蘇氨酸活性。目前認為II型受體可直接結合配體,隨后于I型受體結合,并使上述絲氨酸/蘇氨酸結構域磷酸化,從而傳遞信號。III型受體亦稱β聚糖,分子量在300KD左右,主要是傳遞TGFβ至信號受體激酶亞單位,增強細胞對TGFβ的敏感性[5]。

  2 Smad分子

  Smad分子是介導TGFβ信號轉導的蛋白,按照相應的結構特點可以分為3類,均屬于Smad信號蛋白家族,但作用有所不同。(1)膜受體激活型Smad(R-Smad),主要包括Smadl、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8和果蠅Mad等。它的C端的SSXS特異序列能被I型受體磷酸化(3個絲氨酸中有2個被磷酸化)。(2)通用型Smad(CO-Smad),它能與磷酸化的R-Smad結合形成復合體,從而進入細胞核,調控基因表達。CO-Smad主要包括脊椎動物Smad4和果蠅Medea等。(3)抑制型(I-Smad),是由TGFβ家族成員誘導的,能夠競爭性地與TGFβ信號受體結合,從而對Smad介導的信號轉導起反饋調節的作用。I-Smad主要包括Smad6、Smad7和果蠅Dad等[6,7]。

  3 TGFβ1/Smad信號通路的轉導過程

  TGFβ首先與II型受體結合,形成復合物,隨后I型受體也與上述復合物中的TGFβ結合,并使其GS區域被II型受體磷酸化,活化的I型受體與下游底物相互作用,使得信號得以下傳。Smad家族蛋白在TGFβ信號由細胞表面受體傳入細胞核的過程中起到重要作用。活化的TGFβRI磷酸化激活R-Smad(Smad2/3)蛋白,吸引通用型Smad(Smad4)形成低聚體復合物,轉移到細胞核內,調節轉錄活動,從而調節了細胞的增殖、分化、移行、凋亡。這一復合物又可引起Smad7蛋白啟動子轉錄增加,表達上調,Smad7競爭性結合TGFβRI,反饋性抑制Smad2/3磷酸化,起到調節作用[8] 。

  4 TGFβ/Smad信號通路與腎臟疾病

  4.1 原發性腎小球腎炎

  腎細胞外基質的沉積導致腎小球硬化,是多種腎臟病發展的最終結局。大量實驗已證實,TGFβ1可以通過增加ECM蛋白合成,減少ECM降解,增強細胞表面ECM受體-整合素的表達,提高細胞與基質間的黏附力以及自我誘生等四個方面的作用,強烈刺激ECM的合成與沉積[9]。Xiao-Zhao Li[10]等研究表明,Arkadia(一種E3泛素化連接酶類藥物)可以通過調節Smads蛋白的降解來增加TGFβ/Smad信號通路,對IgA腎病的發病有促進作用。何朝生、史偉[11,12]等研究TGFβ及Smad7對原發性腎小球腎炎的影響,發現在人活檢腎小球疾病各組的腎小球內,TGFβ及Smad7的表達都明顯高于對照組,并指出雖然Smad7的表達增強,但由于TGFβ對內源性Smad7的刺激不足以克服其對纖維的刺激,故不足以阻止腎小球硬化的發生。而Lan[13]等早已發現,轉染了Smad7基因的模型大鼠腎臟能將該基因的表達提高5倍,從而抑制Smad2/3及ECM的表達,腎小管纖維化的水平也明顯減輕,提示上調Smad7對于抑制TGF/Smad通路,防止腎小球硬化的作用。而張玉俠等[14]研究TGFβ及其Ⅰ、Ⅱ型受體與凝血纖溶因子關系發現,TGFβ1及TGFβRI、Ⅱ與凝血纖溶因子FRA、FN、PLG等的表達呈正相關,它們在腎組織中的共同表達及協同作用是導致腎小球硬化進行性發展的重要因素。

  4.2 糖尿病腎病

  糖尿病腎病(DN)是糖尿病主要的慢性并發癥之一,也是繼發性慢性腎臟疾病重要的一類。Hong等[15]研究發現,2型自發性糖尿病模型db/db小鼠與無糖尿病的db/dm小鼠比較,TGFβ1、TGFβRIImRNA和蛋白水平在腎小球及小管中表達明顯增加,Smad3在核內的表達量也明顯增高,可見糖尿病小鼠腎臟中的存在著TGFβ/Smads信號通路的激活。DN中,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與TGFβ密切相關。AngII高表達的同時,TGFβmRNA及纖維粘連蛋白的表達也隨之增高。Weigert[16]等發現,AngⅡ可以通過增強TGFβ啟動子的活性上調TGFβmRNA的表達。但Yuko Okazaki[17]等研究TGF/Smad信號通路與早期糖尿病腎病關系時發現,TGFβRI、Ⅱ及其mRNA的表達與AngII受體AT1a并無密切關系。同原發性腎小球腎炎類似,DN發病時,ECM中Smad7mRNA的表達上調,且呈現時間依賴性。高糖通過多種機制引起TGFβ表達的同時或稍后,Smad7的表達也增加,引起負反饋環路激活[18,19]。 此外,實驗研究表明,糖尿病小鼠腎組織TGFβ/Smads信號通路的活化,可能通過誘導α-SMA的上調表達參與糖尿病腎病腎纖維化的過程[20]。

  5 總結

  TGFβ/Smads 信號轉導通路與慢性腎臟疾病的發生發展有著密切關系,TGFβ家族較為較為復雜,功能多樣,是組織損傷、修復的必要成分,同時又促使ECM沉積,導致腎臟纖維化,腎小球硬化。通過對TGFβ/Smad信號通路的研究,有助于對慢性腎臟疾病的治療途徑及相關用藥進行探索。

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  9 俞婭芬,董吉祥.TGF-β1在慢性腎臟病中的作用.國外醫學·泌尿系統分冊,2005,25(1):132-134.

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  20 祝勝郎,陳結慧,蔣瑩,等.糖尿病腎組織TGF-β/Smads信號通路的活化和α-SMA上調表達.中國醫藥導報,2009,6(13):16-18.

  


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