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羅格列酮治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的臨床觀察

來源:中華醫學研究雜志 作者:邸 倩,楊 靜Δ 2011-6-29

摘要: 【摘要】 目的 觀察羅格列酮治療非酒精性脂肪肝(NAFL)的療效。方法 46例經CT確診的NAFL同時合并新診斷的2型糖尿病患者隨機分成兩組:治療組(R)予羅格列酮4mg,每天1次。對照組(C)予以除噻唑烷二酮類以外的其他降糖藥物治療,共4個月。結果 兩組治療后FBG、2hPBG,HbAlc,ALT、AST均較治療前下降(P0。...


【摘要】  目的 觀察羅格列酮治療非酒精性脂肪肝(NAFL)的療效。方法 46例經CT確診的NAFL同時合并新診斷的2型糖尿病患者隨機分成兩組:治療組(R)予羅格列酮4mg,每天1次;對照組(C)予以除噻唑烷二酮類以外的其他降糖藥物治療,共4個月。結果 兩組治療后FBG、2hPBG,HbAlc,ALT、AST均較治療前下降(P<0.01), R組Fins(P<0.05),HOMA-IR(P<0.01)治療后較治療前明顯降低,ISI治療后較治療前升高(P<0.01)。兩組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 羅格列酮能夠治療NAFL,增加胰島素敏感性,療效優于其他降糖藥物,對肝功能無明顯損傷作用。

【關鍵詞】  羅格列酮;非酒精性脂肪肝;2型糖尿病

【Abstract】 Objective To observe the effect of rosiglitazone on nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetic patients.Methods The observations was conducted by means of case control study,including 23 patients of type 2 diabetes with fatty liver for rosiglitazone and 23 for other medicine.Results Fins(P<0.05),HOMA-IR(P<0.01) in R group were much lower than in C group after treatment. ISI in R group were much higher than in C group(P<0.01) .Total effect to NAFLD in R group were much better than in C group(P<0.05). Conclusion Rosiglitazone can improve NAFLD,increase the insulin sensitivity,and have no damage on liver in our study.

  【Key words】 rosiglitazone;Non-alcoholic fatty liver;type 2 diabetes

  臨床工作中,常常發現2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)有很高的并發率。美國T2DM 中1/3合并NAFLD,我國尚無明確統計。目前代謝綜合征與脂肪肝的相關關系備受臨床關注,且對NAFLD缺乏可靠的特異性治療方法,本研究觀察羅格列酮(R)治療NAFL的療效。

  1 對象與方法

  1.1 研究對象

  2009年4月—2010年5月我院確診的NAFLD 合并新診斷的2型糖尿病患者46例。其中男29例,女17例,年齡(48±10)歲。NAFLD經肝臟CT確診,顯示彌漫性肝臟密度降低,肝脾CT比值≤1,符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性脂肪肝病學組2006年修訂的診斷標準[1]。2型糖尿病的診斷符合1999年WHO標準,且未服用過降糖藥物。排除嚴重的心、肺、腦、腎及血液系統等疾病,酒精性脂肪肝、各種肝硬化、病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝炎和膽道梗阻者。

  1.2 研究方法

  1.2.1 分組及用藥

  46例患者隨機分成兩組:R 組23例,予羅格列酮4mg,每天1次,單獨或加用除噻唑烷二酮類以外的降糖藥物治療;C組23例,予除噻唑烷二酮類以外的降糖藥物治療。兩組均在飲食控制和合理運動的基礎上用藥,療程為4個月。肝功能異常者加用肝泰樂,高甘油三酯血癥患者(TG ≥3.0mmol/L) 予貝特類藥物,高血壓患者予鈣離子拮抗劑。

  1.2.2 指標測定

  治療前及治療后4個月測定患者的FPG、2hPG、HbA1c、Fins、ALT、AST, 用穩態模型公式HOMA-IR=FPG×Fins/22.5,ISI =1/(FPG×Fins),分別計算胰島素抵抗指數和胰島素敏感指數。

  1.2.3 對NAFLD的療效標準

  顯效:超聲形態學轉為正常,CT顯示肝/脾CT比值>1.0或由重度轉為輕度,自覺癥狀(食欲不振、腹脹、肝區隱痛等)消失。有效:超聲顯示遠場回聲衰減好轉,CT分度減輕一級,自覺癥狀消失或減輕。無效:未達到上述有效標準。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

  1.3 統計學分析

  用SPSSl1.5軟件包分析,計量資料以(x±s)表示,同組治療前后對比用配對t檢驗,組間資料的比較用單因素方差分析,率的比較用卡方檢驗,P<0.05為差異有顯著性。

  2 結果

  2.1 同組治療前后及組間各項指標比較

  見表1。表1 兩組患者治療前后各項指標比較

  2.2 對NAFLD的療效

  兩組患者血糖均得到良好控制的基礎上,對于NAFLD的療效,治療組顯效4例(17.3%),好轉16例(69.5%),無效3例(13.0%);對照組顯效1例(4.3%),好轉9例(39.1%),無效13例(56.5%)。兩組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05),治療組對脂肪肝的改善作用優于對照組。

  3 討論

  非酒精性脂肪肝是一種無過量飲酒史,以肝細胞脂肪變性和脂質貯積為特征的臨床病理綜合征。其病理變化隨病程的進展而表現有單純性脂肪肝,脂肪性肝炎,脂肪性肝纖維化及肝硬化。國內有關文獻報道2型糖尿病患者同時存在非酒精性脂肪肝的發病率為21%~78%[2]。

  目前研究報道顯示,2型糖尿病患者同時存在非酒精性脂肪肝患者BMI、DBP、HbAlc、TC、TG、LDL水平均高于2型糖尿病不伴非脂肪肝患者[3]。2型糖尿病患者同時存在非酒精性脂肪肝患者存在IR和高胰島素血癥。上述指標均與IR密切相關,提示脂肪肝與肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥和胰島素抵抗(IR)等因素密切相關。近來有人認為非酒精性脂肪肝是代謝綜合征發生的強有力的預測因子[4]。研究發現,治療組Fins(P<0.05),HOMA-IR(P<0.01)治療后較治療前明顯降低,ISI治療后較治療前升高(P<0.01),提示經羅格列酮治療后患者胰島素敏感性明顯提高,IR明顯減輕, Fins明顯下降。羅格列酮以藥物配體形式增強脂肪、肌細胞核內過氧化物酶體增生物激活受體(PPARγ)的活性,減少游離脂肪酸(FFA)產生,增強外周組織細胞內胰島素介導的葡萄糖轉運,促進葡萄糖進入細胞內,改善細胞對胰島素的敏感性并減少肝糖產生,從而降低血糖。通過增加肌肉組織對葡萄糖的利用,減少肝糖原的輸出從而改善IR[5]。

  研究結果發現,兩組患者血糖均得到良好控制的基礎上,對于NAFLD的療效兩組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05),提示治療組對非酒精性脂肪肝的改善作用優于對照組。目前對NAFLD的研究中,“二次打擊學說”已被廣泛接受。“二次打擊學說”指從單純性脂肪肝進展至非酒精性脂肪性肝炎NAFLD甚至肝纖維化來源于2次打擊。首先,第1次打擊來自IR,第2次打擊為氧應激及脂質過氧化。目前認為,IR是NAFLD發病機制的中心環節,即是第1次打擊,又可作為“二次打擊”參與疾病進展。發生NAFLD時肝內脂肪儲存過多,肝內脂肪堆積。脂肪儲存過多的肝臟血脂代謝紊亂導致細胞膜結構、功能異常,肝細胞表面胰島素受體數目減少且出現受體缺陷,從而使肝細胞對胰島素的敏感性、反應性降低,也就是說此處發生IR。NAFLD時長期明顯增高的TG與葡萄糖競爭進入肝細胞內造成了機體的IR。同時肝臟脂肪酸氧化減少,線粒體功能障礙及脂肪輸出減少促進了肝內脂肪的進一步堆積[6]。另外,一系列細胞因子及轉錄因子也參與了NAFLD的發展[7]。國外研究證實通過脂肪的重新分布,R能夠減少脂肪性肝炎患者肝臟的脂肪含量,減輕肝細胞的炎癥反應[8]。同時推測羅格列酮通過抗炎作用,抑制炎癥因子等多種途徑改善非酒精性脂肪肝。

  治療前肝功能異常患者,應用肝泰樂和羅格列酮治療后肝功能基本恢復正常,肝功能正常者應用羅格列酮后肝功能未見異常改變。表明羅格列酮可能改善肝功能,對肝臟無明顯不良影響。最近有國外文獻報道,認為噻唑烷二酮類藥物不僅能減少脂肪變性,還能夠減少非酒精性脂肪肝的肝細胞損傷[9]。

【參考文獻】
   1 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性脂肪肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南.中華肝臟病雜志,2006,14:161-163.

  2 Bloomgarden ZT. Second World Congress on the Insulin Resistance Syndrome: insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Care,2005, 28:1518-1523.

  3 Kotronen A,Westerbacka J,Bergholm R,et al. Liver fat in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92:3490-3497.

  4 Hamaguchi M,Kojima T,Takeda N,et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med,2005,143:722-728.

  5 Philips LS,Grunberger G,Miler E,et al. Once-and twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control inpatients with type2 diabetes.Diabetes Care,2001,24(2):308-315.

  6 Mendez-Sanchez N, Arrese M, Zamora-Valdes D,et al. Current concepts in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int,2007,27:423-433.

  7 Shulman AI, Mangelsdorf DJ. Retinoid x receptor heterodimers in the metabolic syndrome. N Engl J Med,2005,353:604-615.

  8 Sanyal AJ,Campbel-sargent C,Mirshahi F,et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology,2003,38:1008-1017.

  9 Yki-J, Rvinen H. Thiazolidinediones and the liver in humans. Curr Opin Lipidol,2009, 20(6):477-483.

  


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