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如何正確應用抗腫瘤藥物的時辰選擇

來源:中華醫學研究雜志 作者:張艷麗,張 軍作者單位:730600 甘肅靖遠,靖遠縣人民 2013-2-26

摘要: 【關鍵詞】 正確應用 抗腫瘤藥物 時辰選擇 惡性腫瘤現已成為嚴重危害人類健康的常見病。由于腫瘤的病因與發病機制尚不十分清楚,因此,常采用手術治療、放射治療、藥物治療和免疫治療等綜合治療措施。其中藥物治療就是通常所說的化學治療,簡稱化療,在整個治療過程中占重要地位,已成為主要的治療方法。目前,......


【關鍵詞】  正確應用 抗腫瘤藥物 時辰選擇

 惡性腫瘤現已成為嚴重危害人類健康的常見病。由于腫瘤的病因與發病機制尚不十分清楚,因此,常采用手術治療、放射治療、藥物治療和免疫治療等綜合治療措施。其中藥物治療就是通常所說的化學治療,簡稱“化療”,在整個治療過程中占重要地位,已成為主要的治療方法。目前,臨床治療學主張多藥聯合的治療方案對某些腫瘤確能達到治愈的目標,比單一藥物治療效果更好,同時可為其他治療方法起到輔助作用。但抗惡性腫瘤藥物選擇性低,全身副作用較大,患者反應和損傷較重,限制了給藥劑量和療程,影響治療效果。但是人體生理機能及物質代謝方面的變化卻呈一定的節律性,機體的各種生理功能、生化過程、治療作用、不良反應等皆隨時間推移而呈節律性變化,由此產生了時間藥理學和時間治療學,因此運用抗腫瘤藥動學、藥效學的有關理論知識,結合人體生理機能及物質代謝方面特點制訂合理的給藥方案,選擇時辰,對提高藥物療效,降低不良反應具有重要的臨床意義。

  1 抗腫瘤藥物時間藥理學基礎研究

  1.1 正常細胞的晝夜節律

  掌握正常細胞的晝夜節律對避免抗癌藥物的毒性非常重要。如能了解正常細胞DNA合成的晝夜節律,就可以避開正常細胞DNA合成的高峰時間,使用抑制DNA合成的抗癌藥物,減輕藥物的毒性。有報告稱,將DNA合成作為參數,口腔黏膜高峰時間為20:00,直腸黏膜高峰時間為07:00,骨髓高峰時間為12:00~16:00或12:00~20:00。

  1.2 癌細胞的晝夜節律

  掌握癌細胞的晝夜節律對于增強抗癌藥物的作用具有重要作用。將DNA合成作為參數,卵巢癌的高峰時間為11:00~15:00,肺癌高峰時間為06:00~12:00或00:00~06:00,頭頸部癌高峰時間為10:00。因此結合上述時間應用抑制DNA合成抗癌藥物,可增強藥物的療效。但同一癌組織存在多種癌細胞,可以推測癌細胞的晝夜節律較正常細胞復雜。由此可見,深入了解每個癌癥患者的晝夜節律,可以充分發揮抗癌藥物的作用。

  2 常用抗癌藥物時間藥理學研究

  包括人在內的生物的激素分泌和酶的產生都具有晝夜節律,且已知與藥物代謝有關的酶也有晝夜節律,從而導致藥物的藥代動力學存在很大變化。根據其晝夜節律研究藥動學變化的藥理學,即時間藥理學。國外就常用的抗癌藥物已在基礎方面研究有很多數據和試驗[1]。

  2.1 卡鉑(CBP)

  荷S180瘤小鼠,腹腔注射給藥,02:00時(動物活動期)給藥動物死亡率最低,14:00時(動物睡眠期)給藥死亡率最高(P<0.01),02:00時用藥小鼠平均存活時間最長,14:00時最短,且02:00時用藥動物外周血白細胞下降率顯著低于其他組,說明此時用藥對骨髓毒性較低。

  2.2 順鉑(CDDP)

  荷瘤小鼠,CDDP的最低毒性時間是在活動末期(06:00時),此時給藥對胃腸道及腎臟毒性較其他時間小,療效較好,如腫瘤抑制率、完全緩解率和治愈率均各比1天內其他時間點給同樣劑量時高。

  2.3 阿霉素

  艾氏腹水瘤小鼠,每天19:00時給予阿霉素,連續給藥后的平均存活時間(以50%鼠死亡時間計)比未治療鼠長48天,但在07:00時給藥組接受同樣治療后,荷瘤鼠死亡甚至比未治療組還早,可見小鼠對阿霉素的耐受性呈顯著的晝夜節律性。另有報道,18:00時給予阿霉素,毒性最小,而腫瘤抑制率,完全緩解率均各比1天內其余時間點給予同樣劑量時高。

  2.4 博萊霉素(BLM)

  大鼠于晝夜4個不同時間點分別靜脈注射博萊霉素,其半衰期、AUC(曲線下面積)于06:00時給藥最高,表明博萊霉素的體內過程具有顯著晝夜節律性。

  2.5 長春新堿

  大鼠分別于晝夜4個不同時間點靜脈注射長春新堿后發現,其半衰期、AUC(曲線下面積值)在06:00時給藥組,大大高于1天中其他時間點,24:00時給藥半衰期和AUC(曲線下面積值)分別是1天內各時間點給藥組中最低值。

  2.6 5-氟尿嘧啶(5-FU)

  給荷13762NT腺癌鼠施用5-FU,每日活動期和睡眠期給藥比其余時間毒性要低,且效力較高,此時給藥最為安全。

  2.7 甲氨蝶呤(MTX)

  大鼠靜脈注射MTX 2mg/kg,分別于晝夜4個點給予MTX,結果表明,06:00時給藥組血中藥物最高濃度(Cmax)、半衰期、曲線下面積(AUC)都明顯高于其他時間點測定參數值;相反,24:00時組相應指標均為最低值。由此可見,MTX06:00時給藥毒性最大,24:00時給藥毒性最小,但24:00時給藥效應也最小,可能與MTX的Cmax、半衰期和AUC的晝夜節律相關,因此選擇12:00~20:00時之間給藥較為適宜。

  綜上所述, 臨床上醫護人員了解常用抗癌藥物的時間藥理學,就可以根據機體自身的生物節律,選擇合適的用藥時機,以期達到最大療效、最小毒性、提高療效,改善病人的生活質量。

【參考文獻】
   1 金育忠.新編抗腫瘤藥臨床應用手冊.蘭州:甘肅科學技術出版社,2008:40.

  


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