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卵巢儲備功能下降的中西醫研究進展

來源:中華醫學研究雜志 作者:張 妙1,2,程 涇2作者單位:1 310053 浙江杭州,浙江 2013-2-26
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摘要: 【摘要】 卵巢儲備功能下降( diminished ovarianeserve,DOR)是指卵巢內存留的可募集卵泡數量減少,卵巢產生卵子能力減弱,卵泡質量下降,導致女性生育能力下降及性激素的缺乏。據報道約10%的不孕婦女罹患卵巢儲備功能降低。對卵巢功能的評估方面近來研究較多,因西醫激素替代治療的副作用患者往往難以接受,故中醫和中......


【摘要】  卵巢儲備功能下降( diminished ovarianeserve,DOR)是指卵巢內存留的可募集卵泡數量減少,卵巢產生卵子能力減弱,卵泡質量下降,導致女性生育能力下降及性激素的缺乏。據報道約10%的不孕婦女罹患卵巢儲備功能降低。近年來,隨著社會經濟、文化、生活環境、工作節奏等的改變,使DOR的發病率有逐年上升趨勢,影響著女性的生殖健康和生活質量,逐漸受到臨床醫生的重視。對卵巢功能的評估方面近來研究較多,因西醫激素替代治療的副作用患者往往難以接受,故中醫和中西醫結合治療是本病的治療趨勢。

【關鍵詞】  卵巢儲備功能下降;實驗研究;中西醫研究

  卵巢儲備功能,又稱卵巢儲備(ovarian reserve),是指卵巢內存留的可募集卵泡數量和質量,能反映女性的生育潛能和生殖內分泌功能。卵巢產生卵子能力減弱,卵泡質量下降,導致女性生育能力下降及性激素的缺乏,稱卵巢儲備功能下降(DOR),進一步可發展為卵巢功能衰竭。其影響女性的生殖能力,由此導致的女性不孕癥有逐年增高的趨勢。DOR的發病率國內未見報道。Scott等[1]認為,DOR在不孕人群的發生率為10%,且有日益增多的趨勢。因本病常伴有經量減少,月經稀發甚至閉經、不孕等,影響著患者的身心健康,甚至家庭的穩定。西醫對本病的治療主要是采用替代療法改善低激素水平引起的各種并發癥,現在多用雌、孕激素的人工周期療法。由于替代療法的副作用(對子宮,尤其是對乳腺組織的不良刺激)使得患者難以長期接受,而中醫藥在治療DOR的臨床與實驗研究方面均有令人鼓舞的消息。傳統中醫典籍尚無DOR相對應病名,根據其臨床表現,可歸屬“月經后期或過少”、“閉經”、“血枯”、“血隔”、“斷經前后諸證”、“不孕”等范疇,目前尚缺乏系統、全面的理論闡述和證治方法。但從益腎調沖著手辨證論治,結合“中醫周期療法”[2] 顯示了中醫藥療效的優勢。

  1 病因病理

  1.1 西醫病因病理

  卵巢儲備功能下降的病因病機迄今仍不甚明了,可能是由于先天性卵子數量較少,正常卵泡閉鎖過程加速或出生后卵子被不同機制破壞致使卵泡過早耗竭。陳蘭等[3]報道FOXL2是一個已知的對卵巢顆粒細胞發育起關鍵作用的編碼轉錄因子的基因,無論是FOXL2的突變、失活抑或缺陷均將直接影響卵泡的增殖、分化、發育及凋亡。近年來報道表明[4]因化療而導致卵巢功能衰退和不孕的患者日漸增多。大量臨床研究結果顯示[5],軀體和心理應激均能在下丘腦-垂體-卵巢軸水平抑制或損害女性卵巢功能,導致女性生殖內分泌功能紊亂或卵巢功能下降,甚至卵巢早衰。綜合文獻報道[6],認為DOR可能與遺傳因素、酶缺乏、促性腺激素及其受體異常、自身免疫損傷、卵巢破壞性因素(放療、化療、手術、感染等)、卵細胞儲備過少或耗竭過多、特發性以及藥物、食品、環境、精神因素等有關。

  1.2 中醫病因病機

  中醫腎與女性卵巢功能密切相關,主宰女性生殖機能的發育、旺盛與衰退,腎對女性卵巢生理功能的實現起著決定性作用。《醫學正傳·婦人科》云:“月經全靠腎水施化,腎水既乏,則經血日以干涸……漸而至于閉塞不通”。《傅青主女科》亦云“經水出諸腎”,二者突出強調了腎對于女性月經、生育的重要性。腎虛是卵巢功能下降,出現月經稀少、閉經或絕經、不孕等的基本病理改變。婦女一生以血為本、以血為用,經、孕、產、乳數傷于血,易耗損陰血,故婦女的生理特點是“常血分不足,而氣分有余。”然氣為血帥,氣行則血行,氣有余則郁結阻滯,血行不暢而致血脈瘀阻,沖任失調,胞宮閉阻,陰血虧虛或瘀血阻滯最終均能導致經閉不行,即所謂“血枯”、“血隔”經閉。其次,肝為藏血之臟,司血海,又為沖脈之本,女子之先天;脾(胃)為后天之本,氣血生化之源,沖脈隸與陽明;心主神明,胞脈屬心,以上均與女子生殖功能相關。綜上所述,DOR病機大致可分為腎虛精虧,腎陰、腎陽虛或陰陽兩虛,腎虛肝郁或血瘀,心腎不交等。

  2 卵巢儲備功能評估指標

  2.1 年齡

  婦女在一生中排卵400~500個,而隨著每一個成熟卵泡的發育,會有大量的卵泡閉鎖。因此,隨著年齡的增長,卵母細胞的數量及質量逐漸下降,這個過程一般30歲開始而在35歲后開始加速,38歲以后卵泡的閉鎖明顯加速,年齡>40歲的患者為反應不良的對象。

  2.2 基礎激素水平

  參照《婦產科學》[7]:月經周期第3天取靜脈血,電化學發光法測定血清激素,10mIU /ml<卵泡刺激素(FSH)<40mIU/ml,FSH/黃體生成激素(LH)比值>3.6,雌二醇(E2)>80pg/ml(293.6pmol/L)均可提示卵巢儲備功能下降。林仙華等[8]的研究認為FSH正常且年輕的患者,若FSH/LH比值>2需考慮卵巢反應低下。有學者統計顯示,E2<20pg/ml與E2>80pg/mlIVF周期取消率均明顯上升。

  2.3 基礎抑制素B(INH-B)水平

  INH-B是卵巢顆粒細胞分泌的主要形式,卵巢內基礎小竇狀卵泡數量與基礎INH-B值呈正相關。在COH周期INH-B受Gn調控,故測定INH-B可對卵巢反應性做出及時評價,優于血清其他項目檢查。卵巢儲備功能減退者基礎INH-B的降低早于基礎FSH的升高,故認為INH-B較FSH更能直接反映卵巢儲備功能[9]。Fawzy等[10]將D5INH-B<400pg/ml作為分界值,其對卵巢低反應性的陽性預測值可以達到86.7%,陰性預測值97.4%,認為D5INH-B可作為卵巢儲備功能及IVF結局的最佳預測指標,但尚存在爭議。

  2.4 基礎抗苗勒管激素(AMH)水平

  AMH主要表達于原始卵泡和竇前卵泡,由卵巢顆粒細胞產生,在新生兒期幾乎體內測不到,隨著機體的成熟逐漸增加,到性成熟后達最高水平,絕經后又消失。AMH水平與卵巢內卵泡數量和卵泡的初期發育相關,在優勢卵泡選擇方面也起到了某種潛在的作用,且有調節人卵巢對FSH敏感性的作用。近年研究者分別觀察了高度刺激和自然周期下的卵泡液,發現AMH是卵母細胞和卵泡發育潛能的標記物[11],并可作為卵巢儲備的定性標記。

  2.5 基礎竇卵泡(>3mm)計數(antral follicle count,AFC)

  研究發現[12],早卵泡期AFC與獲卵率、人絨毛膜促性腺激素(hCG)以及E2 水平呈正相關,而與患者年齡、基礎FSH水平、FSH/LH值、Gn用量呈負相關。系統評價證實,AFC對卵巢低反應的預測優于FSH。有統計顯示[13]AFC<10個的患者IVF周期的取消率升高,但明顯的界值需要進一步的大樣本研究。

  2.6 卵巢體積及平均卵巢直徑(MOD)

  通用的卵巢體積(ovarian volume)的計算方法是經陰道超聲測量卵巢3個平面的最大徑線D1、D2、D3,體積V=D1×D2×D3/2(也有學者用D1×D2×D3×π/6來計算卵巢體積),卵巢體積<3cm2,增加了IVF的取消率。卵巢體積小與卵巢儲備的原始卵泡減少、卵泡生長的數目少有關,但是并不與卵子的質量相關。

  2.7 卵巢間質血流

  始基卵泡并無特殊的動脈供血,但在竇卵泡發育的過程中,卵泡內膜形成毛細血管網并與卵泡外膜的毛細血管網相交通,多普勒超聲可對其進行檢測。卵巢基礎狀態下,卵巢基質血流收縮期血流速率峰值與隨后的卵泡反應密切相關。卵巢間質血流想預測卵巢反應中的具有重要作用。但目前這方面的研究還不多,需進一步大量的前瞻性研究以確定一個適宜的正常范圍。

  2.8 氯米芬刺激試驗(CCCT)

  系在月經周期第5~9天每日口服氯米芬100mg,給藥前后即于月經周期的第3天和第10天檢測血清FSH水平。卵巢儲備和卵巢反應性良好的婦女,若刺激周期第10天FSH水平>10IU/L或給藥前后血清FSH水平之和>26IU/L,為CCCT異常,預示卵巢儲備下降和卵巢低反應。

  2.9 外源性FSH卵巢儲備試驗

  (exogenous FSH ovarian reserve test,EFORT) EFORT也稱FSH刺激試驗(FSH challenge test,FC1r),系在月經周期的第3天使用FSH 300 IU,并在FSH給藥前和給藥后24h分別采集標本檢測血清E2和(或)INH-B水平的卵巢刺激試驗。若FSH刺激24h后血清E2水平的增值<100pmol/L和(或)INH-B水平的增值<100ng/L,為EFORT陰性(異常),預示卵巢儲備下降和卵巢低反應。EFORT直接反映卵巢對FSH的敏感性,是預測卵巢反應性較準確的指標[14] 。

  2.10 促性腺激素釋放激素激動劑GNRH-a刺激實驗

  系在月經周期第2或3天早卵泡期使用超生理劑量的短效GnRHa制劑150μg 1次,并在給藥前和給藥后24h分別檢測血清E2水平。若D3、E2較D2、E2增加1倍,考慮為卵巢儲備功能正常。若在GnRHa刺激24h后血清E2水平的增值<180pmol/L、血清E2水平增幅<1倍、FSH水平>10IU/L或給藥前后血清FSH水平之和>26IU/L,為GAST異常,預示卵巢儲備下降和卵巢低反應。

  2.11 卵巢顆粒細胞(GC)凋亡因子Bcl-2、Bax、Caspase-3檢測

  在卵巢的周期性卵泡發育過程中,只有少數1~2個卵泡發育為優勢卵泡并成熟排卵,大多數卵泡趨于閉鎖。各期卵泡的閉鎖與顆粒細胞凋亡密切相關,顆粒細胞異常過強的凋亡直接影響卵母細胞的質量和發育潛能[15] 。因此,對顆粒細胞凋亡與卵巢儲備的相關性研究,越來越受到人們的重視,凋亡抑制基因Bcl-2和促進基因Bax是許多生理或病理性細胞凋亡的關鍵性調節因素,它們可以通過影響細胞內信息傳導而調節細胞凋亡。

  2.12 自身免疫指標的檢測

  有研究顯示[16]某些自身免疫抗體包括抗卵巢抗體(AOAb)、抗透明帶抗體(AZPAb)、促性腺激素(Gn)受體抗體、類固醇抗體(SCAb)等在DOR中均有一定的檢出率。

  3 臨床治療

  3.1 西醫治療

  謝美群等[17]對28例診斷為卵巢儲備功能低下者予避孕療法三周期,停藥后予小劑量雌激素治療,觀察卵巢排卵功能的恢復。結果媽富隆治療后FSH、LH水平及FSH/LH 顯著下降,28 例中22 例出現排卵(占78.16%),12 例妊娠(占42.19%) 。韓玉芬等[18]針對未閉經者,于月經的第5d給予補佳樂lmg/d,連服21d,服藥的第17d開始肌注黃體酮,20mg/d,共5d,兩種藥物同時停用而發生撤退性出血,重復用藥3個周期。經過治療,月經不調43例均恢復正常;低雌激素癥狀24例,癥狀均得到改善。停藥后有7例復發,再次出現月經不調。

  西方一些醫學專家認為:人體許多退行性疾病都與脫氫表雄酮(DHEA)的分泌減少有關,因此在國外臨床上有用DHEA(又稱青春素)來治療DOR,但結果發現療效并不十分理想,同時常出現血清睪酮升高,以及相應的頭痛痤瘡、月經紊亂、情緒變化等癥狀。

  3.2 中醫治療

  金紅花等[19]選取55例卵巢儲備功能下降患者,月經周期第3天檢測血清激素,診斷依據為40>FSH>10mIU/ml,或FSH/LH> 3.6,或E2> 80pg/ml,診斷為卵巢儲備功能低下之后,予益精補沖湯(菟絲子、覆盆子、熟地黃、山茱萸、當歸、白芍、何首烏、黃精、羌活、路路通、紫河車、鹿角片),1個月經周期為1個療程,連續治療3個月,觀察臨床療效、治療前后中醫癥狀積分、血清激素、基礎體溫變化。結果:55例患者經治療3個月后,臨床治愈34例,顯效9例,有效1例,無效11例,總有效率80%。FSH、FSH/LH 比值、E2均明顯下降。付媛等[20]研究中醫周期療法治療對卵巢儲備功能的影響,觀察100例卵巢儲備功能低下的患者,采用中醫周期療法,在卵泡期以補腎陰為主(益木當杭方,組成為:益母草、當歸、杭芍、木香等),黃體期以補腎陽為主(調助湯,組成為:何首烏、熟地、牡丹皮、益母草、玄參、麥冬、覆盆子等),排卵期行經期以調氣血為主(排卵湯,組成為:劉寄奴、益母草、柴胡、覆盆子、女貞子、雞血藤、菟絲子)。治療療程3個月,結果總有效率95%,FSH水平、FSH/LH比值均降低,E2水平提高。超聲檢測:總有效率96.7%。李霞[21]在臨床上選擇40歲以前卵巢儲備功能下降患者30例,采用具有補益腎精,養血調沖作用的圣愈五子丸(黨參、黃芪、熟地、白芍、當歸、川芍、菟絲子、覆盆子、枸杞子、五味子、車前子)加減治療。結果卵巢儲備功能下降患者月經后期或月經量少、腰膝酸軟、失眠多夢、潮熱汗出、煩躁易怒等癥狀明顯改善,患者卵巢功能總積分明顯提高,治愈2例,顯效7例,有效17例,無效4例,總有效率為86.67%。患者血清bFSH、E2也均有改善。

  4 實驗研究

  許小鳳、談勇等[22]探討補腎活血中藥對雷公藤致卵巢儲備下降大鼠顆粒細胞凋亡的影響。觀察用藥前后DOR模型大鼠的一般情況、卵巢指數、卵巢組織病理形態、血清E2、FSH水平及卵巢顆粒細胞凋亡因子Bcl-2、Bax、Caspase-3蛋白的表達。結果中藥組Bcl-2、Caspase-3、Bax表達均低于模型組、空白對照組。結論:細胞凋亡調節因子Bcl-2、Bax、Caspase-3蛋白與卵巢儲備密切相關,補腎活血中藥抑制卵巢顆粒細胞凋亡、減少卵泡閉鎖是其改善卵巢儲備功能的可能機制。顧祖曦、孫卓君[23]探討調更湯對自然衰老大鼠卵巢機能衰退的作用,通過對16月齡雌性SD大鼠隨機分成模型組、中藥高、中、低劑量組和倍美力組,設立3月齡雌性SD大鼠為青年組,觀察藥物干預2個月后卵巢FSH、LH、FSH/LH、SOD、MDA變化情況。結果模型組卵巢FSH比青年組顯著升高(P<0.05),中藥高、中劑量組的卵巢FSH顯著下降(P<0.05),模型組的卵巢FSH/LH顯著高于青年組(P<0.05),中藥中、高劑量組、倍美力組卵巢FSI-I/LH顯著降低(P<0.05);模型組卵巢活力SOD水平顯著低于青年組(P<0.05),模型組卵巢MDA顯著升高(P<0.05),中藥高、中、低劑量組卵巢MDA顯著降低(P<0.05)。唐怡等[24]初步探索以葛根、柴胡組方調理肝脾氣機對初老大鼠卵巢功能的影響。將實驗大鼠分為5組,即生理鹽水組、尼爾雌醇組、藥物高劑量組、藥物低劑量組及青年組,觀察調理肝脾氣機法對初老大鼠子宮、卵巢組織濕重指數,血清FSH、LH、E2的影響。結果:調理肝脾氣機法能升高初老大鼠血清E2濃度,降低血清FSH、LH濃度。

  5 研究展望

  隨著社會經濟、文化、生活環境、工作節奏、生活壓力等的改變,使DOR的發病率有逐年上升趨勢,影響著女性的生殖健康和生活質量,逐漸受到臨床醫生的重視,但國內外對DOR的診斷尚無統一的標準,有待進一步完善。臨床關于DOR的治療研究不少,但主要僅選擇了基礎血FSH、LH、E2作為評估指標,而對其他評估指標的影響還需進一步研究證實。目前西醫對本病的治療主要是采用替代療法,現在多用雌、孕激素的人工周期療法。由于替代療法的副作用使得患者難以長期接受,而中醫藥具有一定的優勢,因此探討中醫藥治療DOR的療效與機制具有重要的理論意義與臨床價值。中藥對本病的治療還是以補腎為主,復方或單味補腎的中藥(如仙靈脾、靈芝等)對卵巢儲備功能的影響及作用機制均值得進一步加以研究。

 

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