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乳腺癌新輔助化療對RhoE和KiSS-1表達的影響

來源:中華醫學研究雜志 作者:呂寶軍,謝小銘△,王曉鴻,茍新敏作者單位:519000 廣東 2013-2-26

摘要: 【摘要】 目的 分析乳腺癌新輔助化療中RhoE和KiSS-1表達的變化,探討其發生機制。方法 應用免疫組織化學法檢測51例新輔助化療組和106例對照組中乳腺癌組織標本RhoE和KiSS-1的表達。結果 新輔助化療組和對照組乳腺癌組織中RhoE和KiSS-1的表達差異有顯著性(P0。新輔助化療組和對照組乳腺癌組織中RhoE和KiSS-1的表達呈......


【摘要】  目的 分析乳腺癌新輔助化療中RhoE和KiSS-1表達的變化,探討其發生機制。方法 應用免疫組織化學法檢測51例新輔助化療組和106例對照組中乳腺癌組織標本RhoE和KiSS-1的表達。結果 新輔助化療組和對照組乳腺癌組織中RhoE和KiSS-1的表達差異有顯著性(P<0.05),分別由對照組的20.75%和38.68%,上調到37.25%和56.86%。新輔助化療組和對照組乳腺癌組織中RhoE和KiSS-1的表達呈正相關(P<0.05)。結論 新輔助化療通過上調乳腺癌患者中RhoE和KiSS-1表達,抑制乳腺癌細胞的增殖、浸潤和轉移,促進腫瘤細胞凋亡。

【關鍵詞】  乳腺腫瘤;新輔助化療;RhoE;KiSS-1

  【Abstract】 Objective To analyze the change of RhoE and KiSS-1 expression before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients,discuss their mechanism.Methods Expression of RhoE and KiSS-1 were examined by immunohistochemical staining in 51 breast cancer samples of neoadjuvant chemotherapy group and 106 samples of control group.Results The expression of RhoE and KiSS-1 in neoadjuvant chemotherapy group(37.25% and 56.86%) were significantly more than those in control group(20.75% and 38.68%),P<0.05.RhoE had positive correlation with KiSS-1 before and afte neoadjuvant chemotherapy,P<0.05.Conclusion Neoadjuvant chemotherapy could reduce the invasion and metastasis of breast cancer through the pathway of up-regulating RhoE and KiSS-1 expression,inhibit tumor cell proliferation and encourage apoptosis.

  【Key words】 breast neoplasm;neoadjuvant chemotherapy;RhoE;KiSS-1

  本研究應用免疫組織化學對乳腺癌患者組織標本進行RhoE和KiSS-1蛋白的檢測,分析RhoE和KiSS-1的表達與乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NCT)之間的關系及相關性,探討RhoE和KiSS-1在乳腺癌新輔助化療中的作用。

  1 材料與方法

  1.1 材料

  從2008年1月— 2010年1月本科收治的經病理組織學確診且術后標本蠟塊保存完好的乳腺癌患者的組織標本蠟塊157例作為研究對象,根據前瞻性非隨機分組法分為新輔助化療組和對照組。所有患者均為女性。所有病例術前均未接受過內分泌治療及放射治療,并除外雙側原發乳腺癌和合并其他惡性腫瘤病例。新輔助化療組51例,年齡為21~63(平均46.4)歲;患者均行空心針穿刺或麥默通組織病理學檢查,接受新輔助化療3~6個周期后,行乳腺癌改良根治術或保乳術,獲取標本。病理類型:浸潤性導管癌41例,浸潤性小葉癌8例,髓樣癌2例。乳腺癌組織分化程度:高分化10例,中度分化24例,低分化17例。乳腺癌新輔助化療方案:TA方案(紫杉醇175mg/m2第1天或多西他賽75mg/m2第1天+表柔比星60mg/m2第1天)。對照組106例,年齡為19~71(平均45.1)歲。病理類型其中浸潤性導管癌81例,浸潤性小葉癌13例,髓樣癌7例,乳頭狀癌2例,黏液腺癌2例,硬癌1例。乳腺癌組織分化程度:高分化28例,中度分化57例,低分化21例。所有對照組病例術前均未接受過新輔助化療。比較兩組中位年齡和平均直徑,兩組資料無統計學差異。

  1.2 方法

  RhoE鼠抗人多克隆抗體購自Abgent公司,兔抗人KiSS-1單克隆抗體購自Santa Cruz公司,SP免疫組織化學試劑盒購自北京中杉金橋生物技術公司。采用免疫組織化學SP法,實驗步驟按試劑盒說明書操作。一抗RhoE的工作濃度為1:80,KiSS-1的工作濃度為1:120。以高溫高壓枸櫞酸鹽行抗原修復,DAB顯色。RhoE和KiSS-1陽性照片分別由Abgent和Santa Cruz公司提供,以PBS代替第一抗體作陰性對照。

  1.3 結果判斷標準

  使用盲法,所有切片由兩位病理科醫生獨立閱片。RhoE蛋白定位于細胞質中, KiSS-1位于細胞質和細胞膜,以胞漿中表達為主。陽性表達為胞漿、胞膜中出現淡黃至棕黃色顆粒。隨機觀察10個高倍視野,每個視野記數100個細胞,根據其中陽性細胞的比率和染色深度分別進行評估,最后綜合評定。(1)按陽性細胞的比率評分:0分為陽性細胞數占總細胞數≤5%;1分為陽性細胞數占總細胞數>5%。(2)按染色深度評分:0分為細胞無棕色顆粒與背景一致;1分為細胞出現明顯的棕色或棕黃色顆粒。(3)總積分=陽性細胞的比率評分+染色深度評分:0~1分為陰性(-);2分為陽性(+)。

  1.4 統計學處理

  應用SPSS11.5統計軟件包進行統計學分析,樣本率的比較用χ2檢驗,RhoE和KiSS-1表達之間的相關性采用Spearman等級相關法,以P<0.05為差異有統計學意義。

  2 結果

  2.1 RhoE在乳腺癌中的表達

  乳腺癌組織中RhoE主要位于細胞質,陽性表達為深棕色及棕黃色顆粒。新輔助化療組 RhoE陽性表達率37.25%,對照組RhoE陽性表達率20.75%,二者比較差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

  2.2 KiSS-1在乳腺癌中的表達

  乳腺癌組織中KiSS-1位于胞漿和胞膜中,陽性表達為深棕色及棕黃色顆粒。新輔助化療組 KiSS-1陽性表達率56.86%,對照組KiSS-1陽性表達率38.68%,二者比較差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

  2.3 乳腺癌中RhoE和KiSS-1的相關性分析

  新輔助化療組51例乳腺癌組織中RhoE和KiSS-1陽性共表達的有16例,陰性共表達的有19例。經Spearman等級相關性分析結果顯示,乳腺癌組織中RhoE和KiSS-1的表達呈正相關(r=0.513,P<0.05)。對照組106例乳腺癌組織中RhoE和KiSS-1陽性共表達的有18例,陰性共表達的有61例。經Spearman等級相關性分析結果顯示,乳腺癌組織中RhoE和KiSS-1的表達呈正相關(r=0.682,P<0.05)。表1 RhoE和KiSS-1在新輔助化療組和對照組乳腺癌組織中的表達

  3 討論

  RhoE是Rho家族的一員,Rho家族是Ras超家族中與腫瘤關系最密切的家族,Rho家族蛋白主要與細胞的生長、分化、遷移和轉移有關,這些重要的生物學功能注定了它們與腫瘤的發生和發展不可分割的關系[1]。RhoE生物學功能之一就是可以調節肌動蛋白細胞骨架的重組,從而調節細胞的形態和細胞的遷移能力,在細胞的遷移和轉移中具有重要的作用。采用基因芯片技術分析具有不同轉移潛能的兩個前列腺癌細胞系的基因表達譜,發現RhoE在具有高轉移潛能的細胞系中表達水平顯著增高,證實RhoE與腫瘤轉移密切相關[2]。近年的研究還表明RhoE還有抗腫瘤細胞增殖的作用,許多學者RhoE認為是一種新的抑癌基因。研究發現,穩定轉染RhoE的前列腺癌細胞系中CDC2和細胞周期素B1的表達受到抑制,細胞出現G2/M期阻滯和細胞凋亡,細胞生長抑制[3]。本組資料顯示新輔助化療組比對照組乳腺癌組織RhoE的表達顯著增加,說明了新輔助化療升高了RhoE的陽性表達,提示新輔助化療促進RhoE表達,抑制乳腺癌細胞的增殖、浸潤和轉移,促進腫瘤細胞凋亡。KiSS-1在正常組織中有廣泛表達,而在多種存在轉移的腫瘤組織中表達缺失,大量研究已經證明了KiSS-1是腫瘤轉移抑制基因,與腫瘤的轉移密切相關。柴麗等[4]研究表明KiSS-1基因失表達與乳腺癌的淋巴結轉移密切相關。本研究結果顯示KiSS-1在新輔助化療組的陽性表達明顯增加,提示新輔助化療促進KiSS-1的表達,抑制腫瘤細胞的轉移。目前研究認為KiSS-1抑制腫瘤轉移主要是通過其與受體結合后可激活細胞內磷脂酶介導的MAPK、ERK、Rho等信號轉導途徑,抑制腫瘤細胞的增殖和遷移,發揮抗腫瘤轉移的作用。KiSS-1可通過Rho系統誘導局部黏附激酶和paxillin的磷酸化,促進細胞黏附,從而抑制腫瘤轉移。我們既往的研究結果表明了在乳腺癌組織中RhoE和KiSS-1的表達呈正相關關系。本組資料顯示在新輔助化療組和對照組乳腺癌組織RhoE和KiSS-1的表達呈正相關,與既往的研究結果相符。再次表明了RhoE和KiSS-1的異常表達與乳腺癌的發生、發展、侵襲和轉移有著密切的關系,同時也表明了乳腺癌新輔助化療與RhoE和KiSS-1的陽性表達有著密切的關系。提示乳腺癌新輔助化療與RhoE和KiSS-1的陽性表達在乳腺癌的增殖、浸潤和轉移過程中存在相互調節機制,其確切關系及其相互作用機制尚需進一步研究。可以推測,乳腺癌新輔助化療通過促進RhoE的表達,上調KiSS-1的表達,從而抑制乳腺癌細胞的增殖、浸潤和遷移,本實驗為進一步闡明RhoE在調節乳腺癌細胞增殖、侵襲及轉移中的作用機制奠定了基礎。總之,新輔助化療可使乳腺癌患者的RhoE和KiSS-1陽性表達水平明顯上調,RhoE和KiSS-1在新輔助化療機制中起重要作用。乳腺癌患者中RhoE和KiSS-1的表達情況對乳腺癌規范化治療、判斷預后和提高乳腺癌術后生存率具有重要的意義。

【參考文獻】
   1 Etienne-Manneville S,Hall A.Rho GTPases in cell biology.Nature,2002,420(6916):629-635.

  2 Trojan L,Schaaf A,Steidler A,et al.Identification of metastasis associated genes in prostate cancer by genetic profiling of human prostate cancer cell lines.Anticancer Res,2005,25(1A):183-191.

  3 Bektic J,Pfeil K,Berger A P,et al.Small G-protein in RhoE is under expressed in prostate cancer and induces cell cycle arrest and apoptosis.Prostate,2005,64(4): 332-340.

  4 柴麗,石林祥,房林,等.KiSS-1基因及其受體在乳腺癌中的表達及臨床意義.中華實驗外科雜志,2005,22(9):1068-1070.

  


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