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重度哮喘中TH17免疫治療的定量研究

來源:中華醫學研究雜志 作者:宋麗艷1,郭云波2,鄧親愷2,李金明2△作者單位:1 51 2013-2-26

摘要: 【摘要】 探討TH17在重度哮喘中的功能,定量研究隨著TH17的初始量變化及減少某些細胞因子所引起的免疫系統中重度哮喘的機制,找出重度哮喘可能的傳播路徑,本文以BIS (Basic Immune Simulator:基本免疫模擬器)為平臺,參照BIS中DCs初始量變化和取消某些因子及相應的運行數量,仿真了TH17初始量變化及減少某些細胞因......


【摘要】  探討TH17在重度哮喘中的功能,定量研究隨著TH17的初始量變化及減少某些細胞因子所引起的免疫系統中重度哮喘的機制,找出重度哮喘可能的傳播路徑,本文以BIS (Basic Immune Simulator:基本免疫模擬器)為平臺,參照BIS中DCs初始量變化和取消某些因子及相應的運行數量,仿真了TH17初始量變化及減少某些細胞因子的模型(ABM),并與BIS已仿真出來的DCs模型相比較,仿真模型符合臨床數據,驗證了模型的正確性,得出免疫高反應與TH17初始量無關的結論,指出了重度哮喘可能的傳播路徑,建議以TH17作為治療重度哮喘的靶標,為臨床治療提供了參考依據。

【關鍵詞】  重度哮喘;免疫系統;仿真;比較;路徑;靶標

  【Abstract】In order to discuss TH17 function in severe asthma, we conducted a quantitative study on severe asthma mechanism in immune system with different TH17 initial conditions and different added agent types,aiming at finding out possible propagation path in severe asthma. We took BIS (Basic Immune Simulator) as a platform to simulate TH17 models, and compared DC (Dendritic Cell) models with TH17 models. Our simulation results are consistent to the clinical data, and we found that immune hyper-response has nothing to do with Th17 initial conditions. Our study suggested that the path of severe asthma propagation may be DCs/IL23/TH17, therefore, TH17 could be a target in the treatment of severe asthma.

  【Key words】severe asthma; immune system; simulation; compare; path; target

  CD+4 T細胞的另一個亞集,稱之為TH17細胞,重度哮喘者帶有TH17細胞和嗜中性炎癥模型,但 TH17作為驅動嗜中性炎癥的功能依然不清楚。然而,樹突狀細胞(DCs)在細菌感染下可誘導出IL-23和IL-17[1,2],它在重度哮喘中起重要的作用;TH17細胞主要由IL-23來調整,通過激活轉變因子ROR t和STAT3 產生IL-17和IL17F并作用在上皮細胞引起重度哮喘(如圖1[2]所示)。那么,DCs,IL-23, TH17之間的關系如何?TH17在重度哮喘中的功能是什么?能否以TH17作為治療重度哮喘的靶標?這些問題至今還沒有定論,然而, Peter J.Barnes[3]指出,TH17作為操縱重度哮喘的嗜中性粒細胞炎癥功能機制還不完全清楚,值得更多的研究;了解這些機制可能會產生新的治療方法,所以需要進一步的研究來理解TH17細胞和它在重度哮喘中的作用,它可能作為未來治療重度哮喘的新靶標。本文探討當TH17初始量變化及減少某些細胞因子時引起的免疫系統中重度哮喘產生的機制,并試圖解答上述問題。圖1TH17與嗜中性炎癥的關系[2]

  1模型的構建

  BIS[5]用來匹配在一般病毒感染情形下常態和病態的行為,有效地翻譯了關于先天性免疫和獲得性免疫細胞和分子的機械知識,并產生了免疫系統復雜行為的模型。此模型用來高質量地檢測病毒感染免疫響應的先天性免疫和獲得性免疫細胞間的相互作用,能潛在辨認出作為治療疾病的靶標,提高治療效率。因此,利用BIS作為分析研究TH17在重度哮喘中功能工具的方法,具有一定的先進性和可靠性。本文結合BIS已仿真出來的DCs模型, 利用這些模型的參數,在BIS中仿真出關于TH17相應的模型。由于DCs能產生IL-23,而IL-23能促進TH17產生,借助于當DCs初始量變化及消除某些細胞因子時BIS已仿真出的DCs模型,以BIS為平臺,確定隨TH17初始量變化和減少某些因子對免疫系統的影響,仿真出細胞間相互作用的三種效應圖形(免疫獲得,免疫損失,免疫高反應)。

  2模型的仿真

  2.1Th17仿真結果及其與DC模型BIS仿真的比較以下圖2、4、6、8為我們的TH17模型在不同初始條件下的仿真結果,而圖3,5,7,9則為DC模型不同初始條件下的BIS仿真結果[4]。圖2TH17初始量不同,對免疫系統影響的三種效應圖3DCs初始量不同,對免疫系統影響的三種效應[4]圖4減少橫坐標注明的每一因子濃度為0.01時輸出效應圖5來自初始化免疫響應中消除橫坐標注明的每一因子濃度的輸出效應[4]圖6減少橫坐標注明的每一因子濃度為0.01時輸出效應圖7來自初始化免疫響應中消除橫坐標注明的每一因子的三種輸出效應[4]  圖8減少橫坐標注明的每一因子濃度為0.01時輸出效應圖9來自初始化免疫響應中消除橫坐標注明的每一因子的輸出效應[4]

  2.2仿真結果分析與驗證為了創造帶有充分樹突狀細胞的一個成熟的免疫系統,對細菌的暴露是必要的,樹突狀細胞負責在哮喘中免疫響應的時間滯后[1,2]。由于DCs能產生因子IL-23,而IL-23能誘導出TH17。重度哮喘中包含較多的TH17細胞,通過下列仿真模型的討論來驗證產生重度哮喘的路徑為:DCs/IL-23/TH17。如圖2所示:免疫高反應與TH17初始數量基本沒有關系,當TH17數量增加時,免疫獲得概率和免疫損失概率均有相應的對應點,當TH17初始數量為70時,免疫獲得概率最大,TH17初始數量為50時,免疫損失最大,這相當于重度哮喘,TH17初始數量小于50或大于80時,免疫損失占主要地位,這相當于一般性哮喘,這符合如下圖10[5]臨床數據。

  如圖3所示:缺少DCs細胞時,有100%免疫損失,DCs數量的增加允許帶有較高概率免疫獲得產生,有相應的免疫獲得概率對應點,在免疫獲得中,隨著DCs的增加,免疫獲得的概率有一個高峰點,DCs初始值超過80時,免疫獲得的概率值都小于峰值。此結果的重要意義不是DCs的實際量等于80時免疫獲得概率最大,因為此數量值是取決于所有其他初始條件值和BIS的設計,相關的事情是監測對DCs的初始值有一個最佳參考數量標準。除了此量,增加DCs的數量不會帶來更大益處,相應的圖2中TH17初始數量為70時,免疫獲得概率最大,這說明如果選擇了最佳DCs實際初始量,誘導出免疫細胞TH17能夠戰勝病毒感染,對治療哮喘極有幫助。同時,當較少的DCs最初出現時,免疫損失帶有較高的概率出現,免疫高反應與DCs初始量沒有關系。這也符合如下的臨床實驗結果。圖10表示哮喘者血漿濃度TH17相關細胞因子(IL-17)隨著哮喘的嚴重程度不同傾向于加強{5]

  橫坐標對應哮喘病程度,縱坐標所對應的TH17(IL-17)濃度的百分比,Control 代表健康組保持在RelB-/-老鼠系統中的樹突狀細胞數目是與仿真中DCs數目可比較的。缺乏樹突狀細胞(體內相關DC1s)的老鼠,由于一個完整的轉基因(relB-/-)是非正常的和短命的,在不同的器官中,脾中,骨髓增大,正常淋巴結缺少(淋巴結出現但稀少和較少胸腺的樹突狀細胞),他們會發生非正常的炎癥,這些老鼠還出現過敏肺炎及重度哮喘的癥狀,RelB-/-老鼠也無法消除皮膚的牛痘病毒感染。這樣的模型是與帶有低量DCs初始條件(10DCs),較低量TH17或較高量TH17的BIS輸出模型可比較的,在這種條件下,免疫損失是最大的,免疫高反應時常發生正是由于TH17偏多。圖4仿真結果在表1中給出。表1圖4仿真結果與標準情況在圖5中,移出先天性免疫細胞和獲得性免疫細胞,同標準情形相比較,20DCs, 50DCs, 80DCs免疫獲得都有相應的減少,只有NO DCs免疫獲得減少顯著。圖6仿真在表2中給出。表2圖6仿真結果與標準情況在圖7中,移出先天性和獲得性免疫細胞,在NO DCs,NO Bs,NO Ts情況下,20DCs,50DCs,80DCs免疫損失增加較大,其他情況下免疫損失變化不大。圖8仿真結果在表3中給出。表3圖8仿真結果與標準情況(control)比較在圖9中,移出先天性免疫細胞和獲得性免疫細胞,同標準情況相比較,NO Ms,NO NKs和NO CTLs,20DCs,50DCs和80DCs免疫高反應均增加。

  3討論

  3.1產生免疫損失結果建立的機制若在1區(仿真軟組織區)最初出現太少的DCs,NKs或Ms,在感染被這些先天性免疫細胞認識之前,似乎是一個感染將進一步擴展,當這些先天免疫成分檢測到感染的PCs時,NKs和Ms將殺死感染的PCs,并有潛能消滅感染的PCs,而沒有適應性免疫的參與,當感染最終被認識時,當先天性因子是少時,對激活的刺激將是大的,召集較多被激活的DCs通過入口到達2區(仿真淋巴區),激活較多T細胞,包括TH17,B細胞,CTL細胞,這是免疫損失和免疫高反應情況。這兩種情況,將產生較多被激活的獲得性免疫細胞以戰勝感染。

  3.2不能經歷壞死的DCs細胞的實驗結果在控制皮膚[6]、肺[7]、內臟[8]和體系內[9]的T細胞調節免疫響應中,已檢查出樹突狀細胞壞死的作用。Matsue et al[6]表明在此淋巴組織中呈現對T細胞抗原之后,樹突狀細胞通過壞死凋亡。缺少CD95(Fas,對壞死需要的接收器)的老鼠,當他們原有的樹突狀抗原細胞被注射進帶有抗原被挑戰的老鼠腳中已提高了引起延遲高敏感的能力。可見,樹突狀細胞凋亡是對控制T細胞激活一個重要的機制。4結論用BIS來定量地檢查對病毒感染免疫響應的先天性和獲得性免疫細胞對TH17相互作用,通過初始因子數目參數掃描來完成校準,把仿真模型與報道過的基本科學文獻模型相比較,證實了初始先天響應的程度對獲得性免疫響應是一個關鍵的決定。 先天免疫缺少導致獲得性免疫的極度增加。在先天性與獲得性免疫系統中出現的任一免疫系統成分的缺陷均會減少對清除病毒感染成功的概率。由于仿真模型符合了圖1的表示,認為DCs-TH17—炎癥的免疫軸可能是導致重度哮喘的路徑,建議取DCs和TH17作為治療重度哮喘的靶子,以提高臨床治療效應。

【參考文獻】
   1Shirai T, Inui N, Suda T,et al. Correlation between peripheral blood T-cell profiles and airway inflammation in atopic asthma. J Allergy Clin Immunol,2006, 118(3):622-626.

  2Kallinich T, Beier KC, Wahn U,et al. T-cell costimulatory molecules: their role in allergic immune reactions. European Respiratory Journal,2007, 29:1246-1255.

  3Peter J. Barnes, Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nature Reviews Immunology,2008,8:183-188.

  4Virginia A Folcik, Gary C An,Charles G Orosz.The Basic Immune Simulator: An agent-based model to study the interactions between innate and adaptive immunity. Theoretical Biology and Medical Modelling,2007,4:39.

  5Yang Zhao, Jiong Yang, Ya-dong Gao,et al. TH17 Immunity in Patients with Allergic Asthma. Int Arch Allergy Immunol,2010,151:297-307.

  6Matsue H, Edelbaum D, Hartmann AC,et al. Dendritic cells undergo rapid apoptosis in vitro during antigen-specific interaction with CD+4 T cells. The Journal of Immunology,1999, 162: 5287-5298.

  7Julia V, Hessel EM, Malherbe L,et al. A restricted subset of dendritic cells captures airborne antigens and remains able to activate specific T cells long after antigen exposure. Immunity,2002, 16:271-283.

  8Man AL, Bertelli E, Regoli,et al. Antigen-specific T cell-mediated apoptosis of dendritic cells is impaired in a mouse model of food allergy. J Allergy Clin Immunol,2004,113:965-972.

  9Chen M, Wang YH, Wang Y,et al. Dendritic cell apoptosis in the maintenance of immune tolerance. Science,2006,311:1160-1164.

  


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