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表觀遺傳學在牙周病研究中的進展和展望

來源:中華醫學研究雜志 作者:宦鵬(綜述),沈艷華(審校)作者單位:200040 上海,上 2013-2-26

摘要: 【摘要】 牙周病是一種多因素引起的感染性疾病,主要表現為牙齒支持組織的炎癥和破壞。已經有研究揭示:表觀遺傳能夠影響某些細胞因子的產生,從而對炎癥的發展起到促進作用。表觀遺傳通過改變染色質的結構發揮作用,也可以選擇性的激活或者失活某些基因來決定它們的表達。表觀遺傳修飾作用于細胞后,細胞表達的一些......


【摘要】  牙周病是一種多因素引起的感染性疾病,主要表現為牙齒支持組織的炎癥和破壞。已經有研究揭示:表觀遺傳能夠影響某些細胞因子的產生,從而對炎癥的發展起到促進作用。表觀遺傳通過改變染色質的結構發揮作用,也可以選擇性的激活或者失活某些基因來決定它們的表達。表觀遺傳修飾作用于細胞后,細胞表達的一些細胞因子性狀的改變,隨后決定了許多感染性疾病的轉歸。本綜述目的在于揭示表觀遺傳(例如過甲基化和低甲基化)對牙周病的發生、發展過程中起到的作用。相信不久的將來表觀遺傳學會在牙周病的診斷和治療中發揮重要的影響。

【關鍵詞】  表觀遺傳學;牙周病

  【Abstract】Periodontitis is a multifactorial infection characterized by inflammation and destruction of tooth supporting tissues. Studies have demonstrated that epigenetic event could influence the production of cytokines, which would contribute to the development of the inflammation. Epigenetic events could make effect on the cell not only by changing the structure of chromatin, but also by activation or inactivation of genes. The epigenetic process, by inducing a change in cytokine profile, determine the outcome of may infectious disease. The purpose of the review is to show the evidence that epigenetic events had relationship with periodontal disease by such as hyper and hypomethylation of genes. Epigenetic events would play an important role in the diagnoses and treatment of periodontal diseases in the future.

  【Key words】Epigenetics; Periodontal disease

  牙周病起始于革蘭陰性菌在齦溝內聚集,是一種多因素、多種細菌導致的感染性疾病[1]。牙周致病細菌在牙周組織中生存并代謝,導致牙周組織發生進行性炎癥反應,由此產生牙周膜、牙槽骨的破壞吸收,最終發展成為牙齒的松動脫落[2,3]。牙周組織的破壞通常被認為是細菌對宿主易感組織侵襲的結果[4]。宿主對感染的應答主要取決于病源微生物的性質和其毒力。同時也受到宿主所處的環境和其本身遺傳因子的影響。當牙周病處于急性炎癥期,可觀察到由細胞因子介導的牙周組織破壞非常活躍[4,5]。有研究顯示當牙周炎處于活動期時,編碼這些細胞因子的基因呈現出DNA甲基化的狀態。這些研究成果將對牙周病的病因學研究提出更有力的證據。表觀遺傳是指DNA序列并不發生變化而基因表達卻發生了可遺傳的改變[6]。它主要通過對DNA和其相關的蛋白質進行化學修飾,從而改變了染色質的結構,并且選擇性的使某些基因活化或失活,最終使得基因發生了可遺傳的改變[6,7]。表觀遺傳現象種類很多,但DNA甲基化和組蛋白修飾是兩種在人類細胞中主要表觀遺傳現象的機制[8]。DNA甲基化是指S-腺苷蛋氨酸提供的甲基集團在DNA甲基化轉移酶的作用下,共價結合到CpG島二核苷酸的胞嘧啶5′碳位上的過程。組蛋白修飾包括:甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和ADP2糖基化等。組蛋白乙酰化受到組蛋白乙酰基轉移酶(HATs)和去乙酰化轉移酶(HDACs)共同調節,主要激活基因的表達。在動物實驗中發現,HDAC抑制劑能抑制IL-1、IL6的表達,有較強的抑制炎癥的效果。相對而言,組蛋白乙酰化修飾不夠穩定,而DNA甲基化和組蛋白甲基化修飾則比較穩定,可遺傳給后代[9,10]。近些年來隨著科研人員對表觀遺傳地深入研究,發現表觀遺傳通過影響細胞因子的表達,從而改變炎癥性疾病的轉歸[6,11,12]。牙周病作為機體炎癥性疾病的一種,也受到多種參與炎癥反應的細胞因子的調控。然而表觀遺傳對這些細胞因子的影響在牙周病中的作用還沒有研究的十分透徹。所以本文旨在綜述各項相關研究成果后闡明表觀遺傳對牙周病的發生、發展產生的作用。

  1表觀遺傳修飾和炎癥相關細胞因子

  DNA甲基化是最早被發現的表觀遺傳現象之一。主要表現為在DNA甲基轉移酶(DNMT1、DNMT3a、DNMT3b)的作用下,CpG二核苷酸胞嘧啶被選擇性地添加甲基基團[13]。甲基化后DNA轉錄通常被阻遏,引起基因沉默。人類基因組中約60%至90%的CpG都被甲基化,而未被甲基化同時又富含CpG的區域稱為CpG島。CpG島一般位于結構基因的啟動子及轉錄起始位點,與聯合轉錄起始結構有關[13]。而甲基化的DNA又促進了組蛋白去乙酰化反應(HDAC)。HDAC移除組蛋白的乙酰基,使染色質的結構發生改變并且阻斷了各個轉錄因子間的聯系。于是,由于DNA的甲基化導致基因不能表達,細胞的功能發生了轉換。

  2Th1/Th2細胞分化及其相關細胞因子

  炎癥發生時,相應部位將聚集CD+4T輔助細胞(Th)。Th對炎癥的發生、發展起到主導作用。CD+4T前體細胞(Th0)在抗原遞呈細胞的作用下,分化為Th1和Th2細胞。在正常生理情況下Th1和Th2細胞處于動態平衡狀態[10,14,15]。但是當機體處于炎癥狀態,Th1和Th2細胞之間的平衡被打破。根據炎癥發展所處的不同階段,Th1和Th2細胞分別占據優勢。其中,Th1細胞主要與炎癥的發生有關,產生TNF-α、IL-2等細胞因子。Th2細胞主要與消炎作用有關,產生IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子[16]。而Th1和Th2細胞分化以及各自特征性的細胞因子的表達,都依賴表觀遺傳的修飾。例如Th1特征細胞因子IFN-γ基因的啟動子出現甲基化,基因表達沉默,IFN-γ水平降低,導致Th0細胞向Th2細胞分化,Th2細胞在Th1/Th2平衡中占優勢,局部組織處于消炎狀態[17,18]。而Th0向Th1細胞的分化,受Th2的特征細胞因子IL-4、IL-5和IL-13基因位點的表觀遺傳調控作用影響。由此看見,表觀遺傳修飾某些細胞因子的基因位點,來控制細胞因子的表達,最終影響甚至決定了許多相關疾病的轉歸,尤其是感染性炎癥。由于微生物感染,使機體產生免疫應答,炎癥反應[19,20]。故研究、了解表觀遺傳修飾對感染性炎癥的發生、發展的影響機制,對我們治療感染性炎癥有著重要幫助。

  3表觀遺傳與牙周病

  牙周病的本質是由于多種細菌在齦溝內定植后,細菌及細菌的代謝產物引起局部炎癥后所產生一些組織學變化。如上所述,某些細胞因子的基因位點經過表觀遺傳修飾后,直接影響到這些細胞因子的表達。而這些細胞因子的表達與否又與炎癥的發生發展密切相關。同樣,在牙周的局部炎癥環境中,促炎和抗炎細胞因子在牙周炎的不同病程階段,扮演著各自不同的角色,決定了牙周炎的轉歸。比如,有研究顯示在成人牙周炎患者的牙周組織中,IL-α、IL-β、TNF-α、IL-6、IL-10和IL-4這些細胞因子都過度的表達。對重度牙周病患者的研究發現,IL-6在病變局部呈高表達狀態[1,2,21]。而IL-6又是與牙槽骨吸收密切相關的一種重要的細胞因子。進一步研究顯示,慢性的炎癥狀態和細菌感染會使細胞內的DNA片段發生甲基化。這些表觀遺傳修飾,使得編碼IL-6的基因高度表達,大量的IL-6被分泌到病變局部組織中[22]。因此,表觀遺傳修飾,控制著炎性相關細胞因子的表達,細胞因子又決定了牙周病的轉歸,由此可見表觀遺傳在牙周病的病因、病理研究和診療方面有著重要的作用。然而,這種表觀遺傳修飾的發生是緣于細菌對組織的直接作用還是宿主對細菌產生免疫應答后的結果,至今還沒有定論,還需要更多的研究去揭示[23]。

  4影響表觀遺傳的因素

  一項針對單卵雙生的雙胞胎的研究顯示,當雙胞胎年齡較小時,兩者的DNA甲基化狀態非常接近。然而當雙胞胎成年后兩者的相似度有明顯的改變[24]。這提示了環境因素會通過表觀遺傳修飾,誘導DNA的不同表達,最終影響到人體的健康[13]。表觀基因組能被多種因素修飾改變,比如,所處環境中的有毒物質,攝入的營養,煙草、酒精和各種感染等[25]。已有研究發現吸煙和某些DNA片段的甲基化密切相關,而相關基因的甲基化又被發現和惡性程度較高的肺癌聯系緊密[26,27]。值得我們思考的是吸煙是牙周病的一個重要致病因素。評價吸煙如何通過表觀遺傳修飾來影響牙周病的發生、發展,也許是我們可以努力的方向。再者,年齡也是使DNA甲基化的重要因素。對老年人研究顯示,甲基化狀態提高導致相關基因的靜默,直接影響很多慢性病的發生[28]。 臨床可見牙周病的發病率隨著年齡的增加而顯著增加,雖然牙周病的發生是多因素作用的結果,但是年齡引起的某些相關基因的靜默是否對牙周有重要影響也值得我們探究。特別是已經有研究發現編碼牙周韌帶的相關基因collagen-α1會隨著年齡的增長而出現甲基化狀態提升[29]。最后重要的一點,表觀遺傳不僅影響真核生物,同時也調節原核生物的代謝。在口腔菌群中,DNA腺嘌呤甲基化酶被證實與細菌的毒力表達密切相關。有研究報道,伴放線放線桿菌的侵襲性需要DNA的甲基化介導[30]。伴放線放線桿菌又是牙周病的主要致病菌,由此可見對細菌這一層面的表觀遺傳研究同樣重要,同樣有意義。雖然現在的研究已經顯示表觀遺傳修飾與多種因素有關。然而影響表觀遺傳改變的信號通路至今沒有深刻揭示。這方面的研究可能需要投入更多的精力。

  5結論

  表觀遺傳修飾效應同時對口腔中的病原微生物和人類宿主細胞發生作用,這可能是人類對病原微生物產生免疫應答的重要調節中介。對于多因素造成的牙周病來說,我們有理由相信,表觀遺傳修飾在牙周病的發生和發展過程中扮演著重要的角色。通過前人的努力,我們了解到表觀遺傳修飾對炎癥性疾病有著重要的影響。然而在牙周炎領域,尚未有很多研究來揭示表觀遺傳對牙周炎的發生、發展的作用。所以在通過這樣新的理念來探索牙周病,也許會讓我們對牙周病有新的認識。

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