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紅細胞免疫在病毒性肝炎中的作用

來源:中華醫學研究雜志 作者:劉勇慶作者單位:300162 天津,武警后勤學院附屬醫院 2013-2-26

摘要: 【關鍵詞】 紅細胞免疫 病毒性肝炎 病毒性肝炎導致肝細胞慢性損害的主要原因,是由于病毒的持續復制,機體產生了病理性的免疫應答。因此,機體調節免疫應答的能力及清除病毒顆粒、病毒抗原及抗原抗體復合物等物質的能力,可直接反應肝臟功能損傷的情況及病情的嚴重程度[1]。紅細胞具有重要的天然免疫黏附功能,其表面廣......


【關鍵詞】  紅細胞免疫 病毒性肝炎

  病毒性肝炎導致肝細胞慢性損害的主要原因,是由于病毒的持續復制,機體產生了病理性的免疫應答。因此,機體調節免疫應答的能力及清除病毒顆粒、病毒抗原及抗原抗體復合物等物質的能力,可直接反應肝臟功能損傷的情況及病情的嚴重程度[1]。紅細胞具有重要的天然免疫黏附功能,其表面廣泛表達的Ⅰ型補體受體(CR1)成簇分布,不但能快速黏附循環的致病原、抗原抗體復合物等物質,并將其運輸到肝臟及脾臟中徹底銷毀,而且還將黏附補體(抗體)調理的致病物質“提呈”給白細胞吞噬,因此,紅細胞天然免疫功能(RNIAF)狀況與肝功能損傷的程度密切相關[2]。現綜述如下。

  1紅細胞Ⅰ型補體受體基因點突變及數量表達的變化與病毒性

  肝炎研究發現,肝炎、肝硬化的各型病人紅細胞CRl基因點突變率與正常人無差異,但其數量的表達及RNIAF隨著疾病嚴重程度的加重而降低。認為CRl數量及RNIAF的降低系后天獲得,與疾病本身的因素有關。因此,可以認為肝硬化患者紅細胞CRl活性降低與肝炎肝硬化的發生有相關性。RNIAF可以提示疾病的預后:(1)肝炎肝硬化的病人在肝硬化發生之前,已有病毒感染史,病毒在肝臟細胞內生長繁殖造成肝臟單核-巨噬系統功能損害,使紅細胞攜帶紅細胞黏附免疫復合物(IC)的不易被清除,致IC蓄積,過多IC長期刺激肝臟,引起肝纖維,最終形成肝硬化。(2)當肝臟嚴重受損時,IC激活補體,使CRl降解增加[3],占據C3b/C4b的結合位點使CRl功能失效[4]。肝硬化合并脾臟功能亢進時,紅細胞破壞增加,使紅細胞CRl總數減少等,如上因素都可導致紅細胞天然免疫黏附功能降低,使紅細胞對白細胞免疫功能的調控和促進作用減弱。白細胞免疫功能的減弱勢必影響到免疫監視、免疫防御及免疫自穩等功能,從而影響疾病的預后。在各型肝硬化患者(Child Pugh分型)中,HH基因型患者紅細胞CRl數量及RNIAF均高于HL、LL型,且HH型病人病情預后明顯好于基因點突變型患者,說明CRl活性及RNIAF的高低能提示病情的預后,因此,CRl活性及RNIAF的變化可考慮作為臨床肝病病情嚴重程度的重要判斷指標[5]。

  2肝硬化患者紅細胞趨化因子受體與紅細胞天然免疫的相關性

  研究結果表明,肝硬化患者紅細胞天然免疫反應能力比正常人低得多,僅為18.6%[6]。而肝臟是人體免疫系統的主要組成部分。在成人時期,肝臟則負責合成血清補體和急性相反應蛋白,這些成分是對各種病原體天然免疫反應或炎癥反應的必備物質。肝硬化時,肝內彌漫性纖維化,肝細胞嚴重受損,血清補體合成下降,必然影響天然免疫反應。肝硬化時,由于慢性炎癥及持續感染等刺激,患者常常表現為血清IL-8等細胞因子的明顯升高[7],肝硬化患者血清IL-8比正常人顯著升高(P<0.01)。這說明IL-8參與了肝硬化的病理過程。IL-8由其受體即趨化因子受體調節,IL-8與趨化因子受體結合后,迅速被細胞吞噬(內化),內化以后,趨化因子受體又能迅速再循環到膜表面,IL-8可以迅速反饋抑制趨化因子受體的表達。肝硬化患者血清IL-8升高,紅細胞趨化因子受體和紅細胞天然免疫能力均降低且與IL-8升高呈負相關,說明紅細胞參與了肝硬化患者的免疫反應及炎癥反應等病理過程的調節,紅細胞上的CR1與趨化因子受體之間的關系及病理過程中的調節機制,值得人們深入研究[8]。

  3紅細胞天然免疫黏附功能在肝病不同病期的變化及意義

  肝病病情發展的嚴重程度與機體整體功能狀態和清除功能(特別是免疫清除功能)密切相關。紅細胞膜表面表達有數量眾多的免疫分子,如CD35(CR1)、CD44、CD58、CD59及趨化因子受體等,這些物質在機體整體生理功能的維持具有非常重要的作用,CR1不但微調補體活化的強度、介導免疫黏附清除抗原抗體復合物,而且還介導吞噬清除;CD44不但參與細胞間相互作用,而且在淋巴細胞的發育、歸巢、腫瘤轉移、細胞激活和信號傳導中有重要作用;IL-8R的表達對調節機體炎癥反應的強度、清除炎癥壞死物質有重要作用。因此,紅細胞作為數量龐大的細胞群,其介導的免疫清除反應及免疫調節功能是機體整體功能的具體體現。研究表明,不同肝病RNIAF雖然都不同程度地低于正常人群,但存在明顯的差異,在肝硬化不同分級中最為明顯,且RNIAF的變化與肝硬化病情嚴重程度高度相關。特別在重型恢復期,RNIAF快速回升至接近正常水平,而此時其他肝功能損害指標如CHE、PT、PTA等恢復不顯著,因此,RNIAF可能是反映肝病病情發展變化的靈敏指標。同sCR1與肝病病情嚴重程度的關系比較,RNIAF與肝病病情嚴重程度的變化相關性更好、靈敏性更高。RNIAF的變化可考慮作為判斷臨床肝病嚴重程度的重要指標[2]。馬建國等[9]研究結果表明,肝硬化患者紅細胞免疫功能損害的RBC-C3b活性降低,RBC-ICR水平明顯升高,尤以肝硬化腹水組為甚。這一結果說明肝硬化患者的紅細胞免疫功能的低下,參與了該病的發生與發展。對肝硬化患者除了在臨床上進行一些常規治療的同時,適當應用一些氧自由基消除劑的治療可望提高機體的紅細胞免疫功能,對維持機體的免疫調控、控制其病情發展,提高治療效果均具有十分重要的臨床價值[10]。

  4紅細胞免疫黏附功能及T細胞亞群狀態與活動期

  慢性乙型肝炎HBV引起肝臟損害與患者機體免疫細胞及免疫因子對HBV的免疫應答和免疫病理反應有密切關系。正常情況下,紅細胞表面CR1分子(CD35)能與帶有補體的C3b受體結合并協助促進吞噬系統對CIC的清除,由RBC把這些結合物帶到肝脾等網狀內皮系統進行處理,紅細胞表面CR1活性的發揮,影響著紅細胞黏附和清除免疫復合物的能力。CD4+、CD8+這兩個T細胞亞群相互協調、平衡,共同達到清除病原體的目的。實驗結果顯示,CAH外周血RBC-C3bRR、DT ER降低,反應了紅細胞對抗原物質的免疫黏附能力下降,是由于肝炎發病過程中伴有紅細胞質和量的改變,紅細胞表面的CR1活性也受到影響。RBC-ICR增高,是肝組織的損害導致IC不能從紅細胞上解離清除而重返血循環,且IC占據紅細胞表面C3b受體的位置,也是導致RBC-C3bRR下降的原因之一。HBV感染后肝功能損傷同時伴有T細胞亞群失衡。病人CD4+有下降趨勢,CD8+明顯增高,且CD8+的增高與ALT呈正相關[11],CD8+主要為細胞毒T淋巴細胞,它主要殺傷被HBV感染的靶細胞,但CD8+的過分反應也同時引起肝細胞大量損傷,表現轉氨酶升高。RBC-ICR與CD4+、CD8+呈負相關,由于主要對Th功能起封閉作用的抑制因子是免疫復合物的過度生成,其能阻斷Th對靶細胞的識別和攻擊,CD4+Th細胞應答低下。CD4+/CD8+比例降低說明細胞免疫功能降低,機體存在免疫抑制和免疫調節功能紊亂[12]。1993年Horuk等[13]證實紅細胞趨化因子受體(ECKR)作為一種清除受體,清除血液中的趨化因子,在炎癥腫瘤等情況下血液中出現過量IL-8趨化因子,這時,紅細胞就能結合過多的IL-8,從而使得結合的IL-8失去了對靶細胞的作用,紅細胞的這種作用在于維持一個合適的CK濃度,保證中性粒細胞等敏感地從血液中向CK濃度較高的炎癥部位游動。肝癌患者與正常人相比,ECKR活性顯著降低,說明肝癌患者紅細胞結合IL-8的能力下降,因為肝癌患者IL-8濃度明顯增高,這樣,紅細胞表面趨化因子受體大量被IL-8覆蓋,使得紅細胞IL-8受體分子結合能力明顯降低。提高肝癌患者紅細胞免疫系統調控能力,改善肝癌患者ECKR結合活性,具有重大的臨床意義。

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    1Miyaike J,Iwasaki Y,Takahashi A, et al.Regul ation of circulating immunecomplexes by complement receptor type1onerythrocytes in chronic viral liverdiseases.Gut, 2002,51: 591-596.

  2王海濱,張繼萬,郭靜霞,等.紅細胞天然免疫黏附功能在肝病不同病期的變化及意義.中華醫學雜志,2003,83(6):455-458.

  3王海濱,張景萍,王輝,等.紅細胞CR1分子的定量測定及其臨床意義.中華微生物及免疫學雜志,2000,20(4):381-384.

  4Cornillet P,Philber F,Kazatchkine MD,et al.Genomic determination of the CR1(CD35) densitypoly mophismonery throcytesusing polyma resecha inreaction amplification and HindⅢ restriction enzymedigestion. J Immunol Methods,1991,136(2): 193-197.

  5張曉峰,曾珍,王海濱,等.肝硬化患者紅細胞Ⅰ型補體受體基因點突變與數量表達的變化.胃腸病學和肝病學雜志,2003,12(5):454-456.

  6張樂之, 馮曉鴻,郭峰. 肝硬化患者紅細胞趨化因子受體與紅細胞天然免疫相關性研究.深圳中西醫結合雜志,2001,11(6):351-357.

  7Alexandrakis MG,Moschandrea J,Kyriakou DS, et al.Use of avariety of biological parametersin distinguishing cirrhotic frommalign antascites.Int J BiolMarkers,2001,1:45-51.

  8王海濱,郭峰,毛遠麗,等.血細胞天然免疫黏附腫瘤細胞的現象及意義.中華微生物學與免疫學雜志,2001,21(1): 263-266.

  9馬建國,周金保,楊義偉,等.肝硬化患者紅細胞免疫功能與內毒素、TNF-α、NO水平的相關研究.放射免疫學雜志,2007,20(6):510-511.

  10秦繼寶.肝硬化患者紅細胞免疫功能與脂質過氧化關系的研究.醫學動物防制,2007,23(5):344-345.

  11何庭宇,盧蘭芬,何潔冰,等. 慢性乙型肝炎活動期紅細胞免疫黏附功能及T細胞亞群狀態與肝功能的關系.深圳中西醫結合雜志,2001,11(6):368-372.

  12黃晶.惡性腫瘤患者化療前后免疫學指標的變化及臨床應用探討.中國醫學創新,2012,9(4):22-23.

  13Horuk R,Colby TJ,Darbonne WC, et al.Thehumanerythro cyte in flammatory peptide (chemokin e) receptor Biochemical characterization,so lubilization,anddevelopment of abinding assay forthe solublereceptor.Biochemistry,1993,32:5733-5738.

  


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