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干燥綜合征唇腺活檢病理與免疫表型研究

來源:中華醫學研究雜志 作者:鄭翔,張品南△,郭群,夏作利,鄭園園作者單位:3250 2013-2-26
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摘要: 【摘要】 目的探討干燥綜合征唇腺活檢的臨床病理分析和意義。方法復習59例干燥綜合征的臨床和病理資料,其中30例進行了CD3、CD4、CD8、CD20蛋白的免疫組織化學染色與觀察。結果唇腺組織內至少一個病灶50個淋巴細胞浸潤或一個灶淋巴細胞浸潤面積4mm2以上,浸潤的細胞70%以上為T淋巴細胞。結論唇腺活檢是干燥綜合征最......


【摘要】  目的探討干燥綜合征唇腺活檢的臨床病理分析和意義。方法復習59例干燥綜合征的臨床和病理資料,其中30例進行了CD3、CD4、CD8、CD20蛋白的免疫組織化學染色與觀察。結果唇腺組織內至少一個病灶50個淋巴細胞浸潤或一個灶淋巴細胞浸潤面積4mm2以上,浸潤的細胞70%以上為T淋巴細胞。結論唇腺活檢是干燥綜合征最簡單、易恢復的診斷方法,尤其是在抗SSA/抗SSB陰性病例的診斷有著決定性的診斷價值。

【關鍵詞】  干燥綜合征;唇腺;病理學;診斷;免疫組織化學

  【Abstract】ObjectiveTo study the clinical and pathological features of Sjogren's syndrome. MethodsCD3 and CD4 and CD8 and CD20 protein were determined in 30 cases of Sjogen's syndrome with the specimens of labial gland and normal tissues by immunchistochemistry Envision. The differences in expression of the 4 proteins in labial gland tissues were compared.ResultsAt least one focus infiltrated by 50 leukomonocytes or one leukomonocyte infiltrated more than 4mm. More than 70% of the cells infiltrated are T lymphocytes.ConclusionLabial salivary gland biopsy is Sjogren syndrome's easiest recovery diagnostic method, especially in the diagnosis of resisting SSA,SSB recessive cases.

  【Key words】Sjogren's syndrome ; Labial gland ; Pathology ; Dignosis ; Immunohistochemistry

  干燥綜合征(Sjogren's syndromes,SS)是一種由免疫細胞攻擊或破壞外分泌腺(淚腺、涎腺、唇腺等)引起以其慢性炎為主要病理表現的慢性自身免疫性疾病。臨床上以口干、眼干為主要癥狀,伴有多種自身抗體(抗SS-A抗體、抗SS-B抗體等)的產生和高丙種球蛋白血癥,病理上主要表現為外分泌腺組織淋巴細胞浸潤及程度不等的組織結構破壞。單獨發生的SS被稱為原發性干燥綜合征,而伴隨類風濕關節炎等其他風濕病發生的SS被稱為繼發性干燥綜合征。目前國內外臨床診斷SS的標準較多,而唇腺活檢時觀察小涎腺小葉內淋巴細胞浸潤程度是SS較特異的診斷指標[1]。

  1材料與方法

  收集本院2000年1月—2011年12月間下唇黏膜活檢及手術切除唾腺、淚腺標本53例,均用10%甲醛液固定,常規制片,HE 染色,對其中病變較典型的唇腺組織標本作免疫組織化學染色,Envision法檢測CD3、CD4、CD8、CD20(抗體均購自福州邁新生物技術開發有限公司)在病變組織中的表達。

  2結果

  2.1臨床資料臨床和病理特征均符合干燥綜合征(SS)53例,男5例,女48例,年齡21~76歲,男女比例1.0:9.6,男女平均年齡分別為57.8歲和42.3歲,病程一般為半年至15年。口干、咽喉干燥46例,眼干、眼淚減少、有沙礫感35例,角膜干燥15例,鼻干14例,5例腮腺腫大,其中2例為雙側性;淚腺腫大1例,其病程長達25年,近年來出現左眼球稍突出,視力0.3,伴干性角膜炎。本組抗SSA抗體或抗SSB抗體陽性率達90%以上。

  2.2病理形態53例SS均取下唇黏膜組織,其中7例作腮腺或淚腺活檢。按照徐天蓉等[1]報道SS病理形態診斷標準進行分級:1級:唾腺小葉內有少數散在淋巴細胞浸潤,本組18例,占總例數34%;2級:唾腺小葉內有中等量淋巴細胞浸潤,為形成淋巴濾泡樣淋巴細胞灶者有16例,占30.2%;3級:小葉內有淋巴濾泡樣淋巴細胞聚集灶性浸潤,一個灶>50個淋巴細胞聚集者有13例,占18.9%;4級:小葉內有2個以上淋巴細胞聚集灶形成或有反應性淋巴濾泡,有時腺泡萎縮,脂肪化、纖維化,而淋巴細胞相對減少,均屬4級范圍,本組6例,占11.3%。部分病例腺泡不同程度萎縮,可伴有脂肪化和纖維化。

  2.3免疫表型唇腺小葉內浸潤的淋巴細胞CD3為細胞膜陽性;CD4為胞膜和胞漿陽性;CD8為胞膜陽性;CD20為胞膜陽性。浸潤的淋巴細胞絕大多數為T淋巴細胞,約占75%,且以CD+4 T淋巴細胞為主;其次是B淋巴細胞,約占25%。

  3討論

  目前國內外臨床診斷SS的標準較多,如國外的FOX標準:(1)口干癥狀及唾液流率減少;(2)濾紙試驗及角膜熒光染色陽性;(3)唇腺活檢每4mm2有至少2個灶性淋巴細胞浸潤;(4)大于正常滴度的類風濕因子或抗核抗體或抗SSA和/或抗SSB抗體陽性。但必須除外其他已分類結締組織病、淋巴瘤、艾滋病、移植物抗宿主病。具備4條者可以肯定原發性干燥綜合征;3條為可疑原發性干燥綜合征。歐洲診斷標準:(1)有3個月的眼干澀感或眼有沙子感或每日需用3次以上的人工淚液中的任意1項者為陽性;(2)有3個月的口干癥或在干食時需用水送咽或有反復出現或持續不退的腮腺腫大中的任意1項者為陽性;(3)濾紙實驗≤5mm/5min或角膜熒光染色指數≥4;(4)唇腺活檢的單核細胞浸潤≥1灶/4mm2;(5)腮腺造影、唾液腺同位素掃描、唾液流率中有任1項陽性者;(6)血清抗SSA、抗SSB抗體陽性。凡具備上述6項中的至少4項并除外其他結締組織病、淋巴瘤、艾滋病、結節病、移植物抗宿主病可診斷為原發性干燥綜合征。有某些肯定結締組織病同時有上述(1)或(2),另又有(3)、(4)、(5)中的2項陽性則診斷為繼發性干燥綜合征。國內董怡(1996)[2]提出SS臨床診斷標準和目前較實用的國內標準包括主要指標:抗SSA抗體陽性和/或抗SSB抗體陽性及次要標準9項:(1)眼干和/或口干持續3個月以上;(2)腮腺反復腫大或持續性;(3)猖獗齲;(4)濾紙試驗5mm/5min或角膜熒光染色陽性;(5)自然唾液流率<0.03ml/min或腮腺造影異常;(6)唇腺活檢異常;(7)腎小管酸中毒;(8)高球蛋白血癥性紫癜;(9)類風濕因子陽性或抗核抗體陽性。必須除外其他結締組織病、淋巴瘤、艾滋病、淀粉樣變性和移植物抗宿主病。一條主要標準和3條以上次要標準即可診斷。此標準具有較高的特異度(98.2%)和敏感度(94.1%)。這些診斷標準雖有實用價值,但尚無一個絕對的診斷指標,故需綜合一些有較高診斷價值的指標作為診斷標準。如下唇黏膜活檢時觀察小涎腺小葉內的慢性炎癥細胞(主要為淋巴細胞)浸潤程度是SS較特異的診斷指標[3],SS病理分級對其診斷具有較重要的作用。1級可能為早期或可疑SS,尚不能做出診斷,還需進一步隨診觀察;2級即具有診斷意義,提示患者可能有某種結締組織病,需結合臨床和實驗室檢查做出診斷;3級和4級對SS具有明確的診斷價值。目前,用于診斷SS的自身抗體包括ANA抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗ds-DNA抗體、抗RNP抗體、ACL抗體均可陽性,RF呈高滴度陽性,其中以抗SSA和抗SSB的抗體陽性率最高,分別達50%~70%和40%~50%,尤其是抗SSB抗體對本病的診斷具有重要作用。因此,有這兩種抗體出現時,應首先考慮SS的可能,抗SSA、抗RNP、SSB抗體更多出現在內臟損害的SS病人,該兩種抗體不僅有助于SS的診斷,同時也代表了不同的臨床類型,抗SSA抗體及抗SSB 抗體陽性率在繼發性SS病人較原發性SS病人低。此外,近年發現有診斷意義的抗體尚有抗-CCP抗體、a-胞襯蛋白抗體、抗M3受體蛋白抗體等,對本病診斷均有一定的價值。有學者對SS患者的唇腺免疫病理研究顯示[4],唇腺組織中浸潤的主要是T淋巴細胞,約占70%~80%。本組病例也與其相類似。除了T淋巴細胞外,病灶中還有激活的B淋巴細胞,約占20%~25%,本組B淋巴細胞占25%,而單核細胞、巨噬細胞及NK細胞總共只占5%,對浸潤的T淋巴細胞的進一步研究顯示,60%~70%的T淋巴細胞為CD+4T細胞,且大部分都表達細胞活化標記CD45RO,本組唇腺組織中浸潤的淋巴細胞亦以CD+4 T淋巴細胞為主,還有少量CD+8 T細胞和B細胞,與文獻報道相似。由于大量淋巴細胞浸潤使組織結構破壞,腺體功能喪失,結締組織增生。同時由于CD+4 T細胞增多,導致B細胞功能高度亢進,產生大量自身抗體。幾乎所有的T細胞為T抗原受體(TCR)ab型。還有研究發現浸潤的T細胞高度表達凋亡抑制基因Bcl-2、Bcl-x,說明這些激活的T 細胞不易凋亡,而處于一種“半激活”的狀態[4]。B細胞雖然只占浸潤細胞的少數,但它在SS的發病中也具有十分重要的作用。B細胞可能在腺體局部被誘導分化成漿細胞,繼而產生大量免疫球蛋白和特異性抗體,如抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗蛋白酶受體抗體及抗毒蕈堿樣乙酰膽堿受體抗體。B細胞還可以不斷擴增,最終發展為B細胞淋巴瘤。此外,在SS發病的早期就可以在唇腺組織中檢測到IL-4,提示它可能在SS發病的炎癥啟動中發揮作用,還有研究檢測到SS患者頜下腺中含有IL-1及IL-6,而且其mRNA在浸潤的淋巴細胞和腺上皮細胞中均有表達。其他如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、小干擾素(IFN-γ)IL-12及黏附分子ICAM-1、VCAM-1、LFA-1等亦被發現在SS患者的腮腺組織中表達。許多學者在對SS患者的唇腺組織進行病理研究過程中注意到即使是在干燥癥狀十分明顯的患者,其唇腺組織也極少遭到破壞,這提示可能還有其他因素促使腺體外分泌功能的喪失。通過對SS鼠模型的研究,發現以上所指的其他因素可能與SS患者體內存在抗乙酰膽堿M3受體抗體有關。Bacman等[5]用ELISA方法證實,SS患者的IgG能和合成的M3受體膜外的某一肽段反應,并能激活與受體相連的一氧化氮合成酶。近年研究還顯示,水分子通道蛋白在SS的發病中亦具有重要作用,特別是與在光鏡下顯示正常的腺體組織的功能障礙有關[5]。目前針對M3受體的選擇性M3受體激動劑已被試用于SS的治療。由于SS起病的隱匿給探究其發病機制帶來了困難。近年來的研究表明SS存在遺傳易感性。在此基礎上,局部非特異性感染等因素會誘導上皮細胞異常表達HLA2類分子[6],最終引發一系列自身免疫反應[7]。由于患者免疫調節機制的紊亂,炎癥遷延為慢性并損傷外分泌腺。而抗M3受體抗體的存在及水分子通道蛋白等又通過其他途徑進一步加重了癥狀。由此可見,對SS患者外分泌腺組織中免疫反應的啟動和延續進行進一步的研究是闡明SS發病機制的關鍵。新近,有學者采用唇腺移植術治療重癥干眼病獲得較好療效。唇腺移植手術操作簡單易行,自口腔下唇黏膜取一塊4cm×2cm的唇腺(于口輪匝肌上方)植片,平分兩份后分別植入術眼的上下穹隆。術后第1周,患者需每天使用4次典必舒眼藥水以防止植片發生排斥反應;此后2~3周逐漸減量停藥,用環孢素代替。唇腺移植治療重癥干眼病是西班牙最早提出并實施的,對眼干燥癥狀均能得到一定緩解,但由于該項手術經驗有限,必須進行前瞻對照實驗了解移植片的長期存活率,從而評估唇腺移植對眼球表面的影響。從目前看來,唇腺移植術可能是成功治療重癥干眼病的第一步。

【參考文獻】
    1徐天蓉 ,張道中,沈運航,等.干燥綜合征的病理形態學研究.南京醫學院學報,1984,4(2):85-87.

  2董怡,趙巖,郭曉萍,等.原發性干燥綜合征診斷標準初步研究.中華內科雜志,1996,35(2):114-116.

  3Chisholm DM. Labia salivary gland biopsy in Sjogren's disease . J Clin Pathol, 1968,21:656.

  4Parkin B, Chew JB, White VA,et al. Lymphocytic infiltration and enlargement of the lacrinal glands; a new subtype of primary Sjogren's syndrome? Ophalmology,2005,112(11):2040-2047.

  5Groneberg DA ,Peiser C, Fischer A . Distribution of salivary aqvaporin -5 in Sjigren's syndrome. Lancet ,2002,359(9319):1778-1779.

  6Jonnsson R , Gordon TP , Konttinen TT. Recent advances in understanding molecular mechanisms in the pathogenesis and antibody profile of Sjogren's syndrome. Curr Rheumatol Rep,2003,5(4):311-316.

  7Mitsiad DI ,Kapsogeorgou EK ,Moutsopoulos HM. The role of epithel:al cells in the initiation and perpetuation od autoimmune lesions: lessons from Sjogren's syndrome (autoimmune epithelitis ). Lupus ,2006,15(5):255-261.

  


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