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曲唑酮的精神科應用

來源:《四川精神衛生》 作者:汪春運 李廣路 2008-5-29
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摘要: 【關鍵詞】 曲唑酮曲唑酮是一種五羥色胺(5-HT)回收抑制劑,開始指望它能抗抑郁,但后來發現,它的抗抑郁效應并非很強,而治療焦慮和失眠的效應倒很明顯,甚至還能治療陽痿。1 抑郁癥11 機制 曲唑酮(150~400mg/d)能阻斷5-HT回收[1],增加突觸間隙5-HT濃度,5-HT激動突觸后膜5-HT1A受體(丁螺環酮樣效應),加上曲唑酮......


【關鍵詞】 曲唑酮

  曲唑酮是一種五羥色胺(5-HT)回收抑制劑,開始指望它能抗抑郁,但后來發現,它的抗抑郁效應并非很強,而治療焦慮和失眠的效應倒很明顯,甚至還能治療陽痿。本文擬綜述曲唑酮的治療用途、不良反應、藥動學、藥物相互作用和用法。

  1 抑郁癥

11 機制 曲唑酮(150~400mg/d)能阻斷5-HT回收[1],增加突觸間隙5-HT濃度,5-HT激動突觸后膜5-HT1A受體(丁螺環酮樣效應),加上曲唑酮代謝物m-氯苯哌嗪拮抗5-HT2受體[1],兩效應均抗抑郁。從藥理機制上看,抑制5-HT回收由強到弱依次為帕羅西汀、氯丙咪嗪、西酞普蘭、舍曲林、氟西汀、阿米替林、丙咪嗪、曲唑酮、去甲替林、去甲丙咪嗪、多慮平和麥普替林。由此可見,曲唑酮抑制5-HT回收性能不如SSRIs、阿米替林和丙咪嗪,且曲唑酮無擬NE能,故對抑郁癥來說,曲唑酮不是一線抗抑郁藥[2]。

12 療效 臨床研究表明,曲唑酮治療輕、中度抑郁的效果與丙咪嗪和阿米替林雷同[2]。2周起效,4周充分起效。回顧性圖表綜述發現,青少年住院抑郁病人將曲唑酮加入氟西汀中很少有效,故青少年抑郁癥病人一般不用曲唑酮[3]。

  2 焦慮癥

21 焦慮癥 曲唑酮(50~100mg/d)阻斷α1受體和組胺H1受體,其代謝物m-氯苯哌嗪拮抗5-HT2受體,三效應均抗焦慮,故適用于廣泛性焦慮,其效果優于阿普唑侖(16mg/d),8周時的中度改善率為69%[4]。鑒于曲唑酮既抗焦慮又抗抑郁,故適用于焦慮性抑郁。

22 強迫癥 曲唑酮有阻斷5-HT回收效應,故有報告單用曲唑酮或聯合選擇性5-HT回收抑郁劑(SSRIs)能治療強迫癥,因為其阻斷5-HT回收效應較弱,故安慰劑對照雙盲試驗未能證實其單用有效。

23 創傷后應激障礙(PTSD) Warner等給PTSD病人每晚服曲唑酮50~200mg,治療8周后發現,92%的入睡改善,78%的睡眠維持改善。其睡眠改善與夢魘率降低有強相關性[1]。

  3 睡眠障礙

31 機制 曲唑酮(50~100mg/d)阻斷α1和H1受體,改善睡眠,在正常人增加3,4相慢波睡眠,減少1,2相慢波睡眠,而對快眼動(rapid eye move,REM)睡眠影響相對較小。在重性抑郁癥病人,曲唑酮100mg/d增加慢波睡眠,對REM睡眠幾無影響[1],故停藥后無反跳性REM睡眠增加。

32 療效 曲唑酮改善睡眠的程度優于舒樂安定,但不及佐必登,且易發生耐受。Walsh等用曲唑酮50mg/d、佐必登10mg和安慰劑研究14天,結果發現治療頭1周時曲唑酮和佐必登均比安慰劑縮短睡眠潛伏期,但曲唑酮的效果比佐必登差,到第2周僅有佐必登比安慰劑效果好[1]。說明曲唑酮的睡眠改善效應易發生耐受。曲唑酮可用于伴嚴重失眠的焦慮癥和抑郁癥,改善溴法羅明(brofaromine)、氟西汀或萘法唑酮引起的失眠[1]。

  4 其 它

41 苯二氮艸 卓類藥物戒斷癥狀 有10例病人使用苯二氮艸 卓類藥物劑量相當高,但在曲唑酮的保護下,苯二氮艸 卓類藥物逐漸減量,且未發生嚴重撤藥癥狀,僅出現一過性輕度撤藥癥狀,其中2例中度失眠。

42 陽痿 曲唑酮阻斷α2受體,引起陰莖海綿體血管擴張,陰莖勃起,硬度增加,持續時間延長,故能治療焦慮和抑郁引起的陽痿及器質性陽痿,有效率59%。但服到200mg/d時,會有一半病人不合作[1]。

  5 不良反應

51 5-HT能效應

511 SSRIs樣不良反應 曲唑酮阻斷5-HT回收[2],增加突觸間隙5-HT濃度,可引起頭痛、震顫、肌肉疼痛、惡心和胃腸不適。因為曲唑酮阻斷5-HT回收性能比SSRIs弱[2],故這種擬5-HT能不良反應應比SSRIs為輕。

512 抗5-HT2受體效應 曲唑酮代謝物m-氯苯哌嗪抗5-HT2受體[2],理論上能抵消曲唑酮擬5-HT所引起的錐體外系反應和性功能障礙。但已報告1例血液透析病人服曲唑酮引起巴金森氏征[1]。另一例腦外傷病人服曲唑酮聯合氟西汀引起說話功能障礙,包括構語障礙和說話阻滯,這可能是一種錐體外系反應的表現。

52 阻斷α1受體

521 思睡 曲唑酮阻斷α1受體[1],引起思睡效應。一組平均63歲的病人因勃起功能障礙而睡前服曲唑酮50mg,31%的白天思睡,19%的疲勞,但隨時間延長而發生耐受,住院抑郁病人服曲唑酮150~450mg/d,2周后思睡效應發生耐受[1]。

522 鎮靜 曲唑酮阻斷α1受體,可引起鎮靜及相關效應,包括頭昏、認知損害、心緒不良、精神運動性阻滯和駕駛技能損害。對健康志愿者的一項研究發現,附曲唑酮100~300mg/d對白天操作很少有主觀效應,而用三唑侖和佐必登則常見有主觀效應[1]。故醫生要對駕車病人作特別的提醒。

523 低血壓 阻斷α1受體可引起低血壓[2],甚至因低血壓而致昏厥。發生率6%[1],故在服抗高血壓藥穩定血壓的病人,再服曲唑酮時應酌情降低抗高血壓藥劑量。

53 阻斷α2受體

531 陰莖異常勃起的機制 曲唑酮阻斷突觸后膜α2受體,引起陰莖海綿體的血管擴張,陰莖勃起,硬度增加,持續時間延長[2],故對陽痿有治療作用,當該效應過度延伸時,則引起陰莖異常勃起,男性陰莖異常勃起率為1/6000[1]。

532 后果 陰莖異常勃起可壓迫尿道,引起排尿困難和尿潴留;如果陰莖充血和缺氧長達24~72小時以上,可引起海綿體纖維化和永久性陽痿;嚴重時陰莖壞疽。

533 治療 陰莖異常勃起的治療可選用:①抗膽堿藥如苯托品或苯海拉明;②β受體阻斷劑如心得安;③去甲腎上腺素稀釋液(1:10000)直接注入陰莖海綿體;④其它:尚有冰袋、灌腸、麻醉和手術治療;⑤如陰莖已壞疽,應切除陰莖并再造。

54 抗膽堿能效應 抗抑郁藥的抗膽堿效應由強到弱依次為阿米替林、多慮平、丙咪嗪、帕羅西汀、去甲替林、麥普替林、去甲丙咪嗪和曲唑酮。由此可見,曲唑酮的抗膽堿能效應比三環抗抑郁藥(TCAs)和SSRIs為弱[1],但因為絕對用量較高,故在治療頭2周可見各種抗膽堿能效應,如視力模糊、口干、心動過速和便秘,約1/3~1/4的病人難以忍受,其它病人耐受良好。

55 抗組胺H1受體效應 抗抑郁藥的抗組胺效應由強到弱依次為多慮平、阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪和曲唑酮,故曲唑酮的抗組胺效應比TCAs弱。理論上講,抗組胺受體還可引起貪食和體重增加,但曲唑酮未見這類報告,可能是①抗組胺性能較弱;②擬5-HT能引起厭食和體重減輕,抵消了該效應。

56 無多巴胺能效應 曲唑酮對多巴胺受體無作用,理論上不會惡化精神病癥狀。相反,阿米替林阻斷多巴胺回收,可能惡化精神分裂癥的偏執和瓦解癥狀。

57 心血管效應 曲唑酮能引起房性和室性心律失常,主要發生在原有心臟病的病人,偶見于健康受試者。當曲唑酮聯合乙胺碘呋酮(amiodarone)時,能引起QT延長和多形性室速,故曲唑酮不應與延長QT間期的藥物聯用[1]。

58 濫用傾向 給酒中毒和藥物濫用志愿者白天短期服藥,經“愿意再次服用”量表評定,證明曲唑酮比三唑侖的濫用傾向小,而佐必登的量表得分則與三唑侖類似[1]。

59 安全性 曲唑酮過量比TCAs過量相對安全[1],表現為思睡、共濟失調、惡心和嘔吐,罕見深昏迷、尖端扭轉性室速和完全性房室傳導阻滯而死亡者[1],后者多見于和酒精同時服用時[1]。在88例曲唑酮過量的病人中,單一過量者無一例死亡,而聯合藥物過量者8例死亡。

  6 藥動學

61 藥動學 空腹服曲唑酮一小時達峰濃度,飯后服則需2小時才達峰濃度,并衰減峰濃度值。婦女的分布體積較大[5],故血藥濃度應較低。半衰期6小時,故可一日三次服用。如僅晚上服用,理論上講對次日無明顯影響,但實際上并非如此。老年男性的清除率明顯降低[5],故血藥濃度應較高。

62 藥物相互作用 氟西汀增加曲唑酮及其活性代謝物m-氯苯哌嗪濃度;m-氯苯哌嗪阻斷5-HT2受體,加上氟西汀引起5-HT2受體脫敏,兩藥聯用可引起抗抑郁效應[1]。另外,曲唑酮聯合萘法唑酮已有引起5-HT綜合征的報告[1]。

63 用法 起始量50~100mg/d,每3~4天增加50mg/d。一般來說,改善睡眠需50~100mg/d,改善焦慮需50~150mg/d,改善抑郁需150~400mg/d。最高劑量不超過400mg/d,劑量稍大則應分次服用。當病情緩解后,應盡可能降至最小有效量,并維持數月以上。

  參 考 文 獻

1 James SP,Mendelson WB.The use of trazodone as a hypnotic:a critical review.J Clin Psychiatry,2004,65(6):752~755.

2 Gumnick JF.Nemeroff CB.Problems with currently available antidepressants.J Clin Psychiatry,2000,61(Suppl10):5~15.

3 Findling RL.Feeny NC,Stansberg RJ,et al.Somatic treatment for depressive illnesses in children and adolescents.Psychiatr Clin North Am,2004,27(1):113~137.

4 Gorman JM.Treating generalized anxiety disorder.J Clin Psychiatry,2003,64 (Suppl 2):24~29.

5 Howell HB,BrawmanMintzer OB,Monnier J,et al.Generalized anxiety disorder in women.Psychiat Clin North Am,2001,24(1):165~178.

   作者單位:210029 南京醫科大學附屬腦科醫院(汪春運),051531 河北省趙縣范莊醫院腦系科(李廣路)
 


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