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肝硬化門脈高壓出血的防治--當前循證醫學觀點

來源:中華現代影像學雜志 作者:楊業發,吳孟超作者單位:200438 上海,第二軍醫大學 2013-2-27
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摘要: 【關鍵詞】 肝硬化門脈高壓出血。循證醫學 曲張靜脈破裂出血是肝硬化的致死性并發癥,尤其是在臨床失代償如腹水、黃疸、肝性腦病或既往有出血史的患者中。肝硬化門脈高壓出血防治的實踐指南主要是以現有的隨機對照研究為依據,并經專家歸納、優化達成共識而制定。主要包括三個方面:防止首次靜脈曲張出血的一級預防,......


【關鍵詞】  肝硬化門脈高壓出血;循證醫學

  曲張靜脈破裂出血是肝硬化的致死性并發癥,尤其是在臨床失代償如腹水、黃疸、肝性腦病或既往有出血史的患者中。肝硬化門脈高壓出血防治的實踐指南主要是以現有的隨機對照研究為依據,并經專家歸納、優化達成共識而制定。主要包括三個方面:防止首次靜脈曲張出血的一級預防,急性出血的治療,防止復發性靜脈曲張出血的二級預防。

  〗1 自然病史和流行病學

  幾乎50%患者在診斷為肝硬化時存在胃食管靜脈曲張,余者年新增7%,肝功能Child B或C級的病人比率最高。小的曲張靜脈首次破裂出血的年發生率為5%,大的為15%,總體約12%,年再發出血率約60%。出血風險除與曲張靜脈的大小有關外,也與曲張靜脈紅色征和晚期肝病(Child B或C級)直接相關。病人每次出血后6周內死亡率約為15%~20%,范圍從Child A級病人0到Child C級病人30%[1]。

  〗2 病理生理和治療學基礎

  肝硬化患者由于肝纖維化和結節再生使肝內血管形態發生扭曲,內皮細胞功能障礙和對一氧化氮生物利用度降低使血管張力增加,肝內血管在結構和功能上的改變導致門脈血流阻力增加,壓力升高。同時,肝內一氧化氮等血管擴張因子分泌增多,導致內臟血管擴張和心輸出量增加,門靜脈入肝血流也隨著增多,維持并加重了門脈高壓癥。胃食管靜脈曲張是門靜脈高壓的直接后果。當門靜脈和肝靜脈間的壓力梯度增加至一定閾值時,門靜脈和體循環之間的交通支開放形成側支循環,該過程受血管生成因子調節。胃食管曲張靜脈是最重要的側支血〗管,隨著壓力和血流量增加,靜脈曲張增大并最終破裂出血。〗現有曲張靜脈出血的治療,可根據其對門脈高壓生理機制的作用分為兩類。

  2.1 降低門脈壓力的治療

  內臟血管收縮劑,如血管加壓素(vasopressin)、生長抑素(somatostatin)及其類似物奧曲肽(octreotide)、伐普肽(vapreotide)等需通過胃腸外途徑給藥,故僅限于急診出血時應用。非選擇性β-腎上腺素受體阻滯劑通過阻斷β1受體減少心輸出量,阻斷β2受體收縮內臟血管,從而降低門脈血流。因此,非選擇性β受體阻滯劑如普萘洛爾(propranolol)、納多洛爾(nadolol)等較選擇性β受體阻滯劑在降低門脈壓力方面擁有更多的作用機制,治療效果更好。由于可口服給藥,可用于門脈高壓癥的長期治療。〗增加一氧化氮釋放至肝內循環的藥物如硝酸酯類(nitrates)和辛伐他丁(simvastatin),阻斷腎上腺素活性的藥物如哌唑嗪(prazosin)和可樂定(clonidine),阻斷血管緊張素活性作用的藥物如卡托普利(captopril)、氯沙坦(losartan)和依倍沙坦(irbesartan)等,皆通過誘導肝內血管擴張起降低門脈壓力的作用。但靜脈擴張藥物也可導致全身血管擴張,加重體內水鈉潴留和腎血管的收縮。辛伐他丁是個例外,它只作用于功能不全的肝血管內皮細胞,對全身循環無影響。〗聯合使用內臟血管收縮劑和血管擴張劑,如非選擇性β受體阻滯劑聯合硝酸酯類或卡地洛爾(carvedilol),有增加降低門脈壓力的作用,但也能降低動脈血壓。卡地洛爾也是一種非選擇性β受體阻滯劑,但可通過拮抗α1腎上腺素活性進一步擴張血管[2]。〗在高壓的門脈系統和低壓的全身靜脈之間建立分流,可逆轉門脈高壓癥,臨床可通過經靜脈肝內門體靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)或外科手術完成。

  〗2.2 無降低門脈壓力的局部治療

  胃食管靜脈曲張的內鏡治療包括曲張靜脈套扎術、注射硬化劑或組織粘合劑等,三者皆可使曲張靜脈消失達到“根治”,但最終仍將復發。因此,內鏡治療后必須進行密切隨訪和必要的重復治療。其他更為短期的臨時性治療有局部球囊壓迫和置放可膨式食管支架等。

  〗3 門脈高壓病人的風險分級

  在肝硬化病人篩檢和治療研究中,令人困惑的主要問題之一是缺乏合適的風險分級。對肝硬化代償期病人,即沒有腹水、出血、黃疸或肝性腦病者,風險分級應從判定是否存在胃食管靜脈曲張開始。有靜脈曲張的肝硬化較無靜脈曲張者的失代償風險更大,死亡率更高。上消化道內鏡檢查是目前確定胃食管靜脈曲張及其大小的首選方法。盡管膠囊內鏡的侵襲性更小,依從性更高,但在評估曲張靜脈大小、紅色征方面不如纖維內鏡。CT、MRI等影像圖片顯示有曲張靜脈或側支血管,提示臨床存在明顯的門脈高壓癥。此外,當血小板計數(mm3)與超聲下脾臟兩極最大徑(mm)的比值超過909時,具有很高的陰性預測價值,即患者無靜脈曲張存在,但該比值有待臨床進一步驗證。〗在沒有靜脈曲張或已有靜脈曲張出血的患者中,采用肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)來衡量門脈壓力是目前最好的風險分級方法。當HVPG>5mmHg時,提示病人有門脈高壓存在;當HVPG>10mmHg被認為有臨床意義,在無靜脈曲張的病人中,該壓力是肝硬化發展成靜脈曲張、臨床失代償和肝細胞癌的最強預測因子;在靜脈曲張出血的患者中,入院24h內測量HVPG>20mmHg是臨床判定療效差的最好預測因子。相反,當HVPG降至12mmHg以下或減少到基礎值的20%以上時,患者靜脈曲張出血的風險降低,生存率提高。HVPG可經頸或股靜脈用球囊導管通過肝靜脈插管獲得,但尚需通過建立多學科指南、規范化培訓、質量控制來使該技術標準化。盡管HVPG檢測方法簡單、安全,但畢竟有創,目前尚未被臨床廣泛應用。〗肝硬度檢測是一項無創技術,與HVPG高度相關,尤其是在HVPG<10mmHg時。該技術有助于臨床判定病人是否存在門脈高壓癥,但目前尚未被臨床廣泛應用。肝功能Child分級,或其各項化驗指標如膽紅素、白蛋白、國際標準化比率等,大致與有臨床意義的門脈高壓癥相關,可用于代償和失代償肝硬化的風險分級。在靜脈曲張出血患者中,肝功能Child C級與HVPG>20mmHg相關,臨床預后差。在肝移植中用來分配器官的末期肝病評分模型(Model for End-Stage Liver Disease,MELD),已被證明能預測無靜脈曲張肝硬化患者發展成失代償期,以及靜脈曲張出血后6周的死亡率[3]。

  〗4 防止首次靜脈曲張出血的一級預防

  無胃食管靜脈曲張或有曲張但從未出血的患者有相當低的出血和死亡風險,這些病人的治療應該使用創傷最小的方法。無靜脈曲張者,不推薦使用非選擇性β受體阻滯劑治療,因該類藥物不能防止靜脈曲張發生,卻有相應的副作用。〗 對風險低的小的靜脈曲張病人,即無紅色征和肝功能Child A級者,非選擇性β受體阻滯劑可能延緩靜脈曲張的發展,從而防止出血。但這些藥物只能作為備選,因能證明其療效的證據有限。由于患者出血風險低,也可選擇定期復查觀察靜脈曲張的發展情況。〗對風險高的小的靜脈曲張病人,即有紅色征或肝功能Child B、C級者, 應當推薦使用非選擇性β受體阻滯劑。〗中度或重度靜脈曲張的病人,可單獨使用非選擇性β受體阻滯劑或內鏡套扎術。Meta分析高質量的隨機對照試驗顯示,兩者同樣有效,且生存率無差別。非選擇性β受體阻滯劑的優點是費用低,使用時無需特定的專門知識,通過降低門脈壓力可防止腹水、門脈高壓性胃病出血及自發性腹膜炎等并發癥。這些藥物的缺點是有較為常見的禁忌證和乏力、氣急等副作用,有15%~20%的病人因此中止或中斷治療。內鏡套扎術的優點是能夠在內鏡診斷性檢查時應用,副作用較為少見,但需特定的專業知識,術后可能并發潰瘍引起致命性的出血。有些中心樂意采取內鏡套扎術作為一級預防,而另一些中心則更愿意選用非選擇性β受體阻滯劑作為初始預防,俟患者不能耐受或有禁忌證時再改作內鏡套扎,似乎后者更為合理。一級預防的方案、劑量、目標和隨訪參見表1。〗表1 胃食管靜脈曲張出血的一級預防*

  5 急性靜脈曲張出血的治療

  在過去的20年,急性靜脈曲張出血的死亡率一直在持續下降,這與預防性抗生素、血管活性藥物和內鏡套扎術的應用是分不開的。盡管當前尚無針對特定高危人群的治療措施,但最近數據顯示肝功能Child C級或HVPG>20mmHg的高風險病人應該采取更積極的治療。〗肝功能Child A、B級或HVPG<20mmHg病人的出血風險為低至中度,對這類患者的食管靜脈曲張出血應采取標準治療,即在應用一種安全的血管收縮劑的基礎上聯合使用內鏡治療和預防性抗生素。血管收縮劑的選擇有賴于市場的供應和藥費,如特利加壓素(terlipressin)、生長抑素、奧曲肽和伐普肽等,入院開始應用并持續2~5天。內鏡治療最好采用曲張靜脈套扎術,入院12h內與內鏡診斷性檢查同步進行。嚴重肝病者,特別是正在接受喹諾酮類藥物治療的病人,預防性抗生素推薦使用頭孢曲松鈉,其他病人可口服諾氟沙星或靜脈用環丙沙星等。食管靜脈曲張出血的一線治療參見表2。表2 急性食管靜脈曲張出血的一線治療*

  TIPS術目前被認為是10%~20%標準治療失敗病人的補救性措施。已有2個隨機對照試驗表明,HVPG>20mmHg或肝功能Child C級(10~13分)的高風險患者,入院24~48h內施行TIPS術能顯著提高生存率。因此,對這些高危人群應該考慮使用TIPS術作為補救性治療,早決定比晚決定更好。實踐證明,在這些病人中使用重組Ⅶ因子幾乎無效。〗有20%的肝硬化病人存在胃底靜脈曲張,可單獨出現或與食管靜脈曲張并存。胃底靜脈曲張出血一般比食管靜脈曲張更嚴重,死亡率更高。多項隨機對照試驗表明,內鏡下注射組織粘合劑如N-丁基-2-氰基丙烯酸酯等(成功率93%),較曲張靜脈套扎術更能有效控制胃底靜脈曲張首次出血,降低出血復發率。同時數據顯示,TIPS能有效控制胃底靜脈曲張出血,且較曲張靜脈閉塞術更能有效防止出血復發。如果內鏡醫師缺乏必要的專業技術,TIPS應該作為血管活性藥物無法控制出血的一線治療。〗總之,當前門脈高壓癥的各種防治方法都可用于靜脈曲張急性出血的治療。肝功能Child A級的治療效果最好,死亡風險最小(0~5%),對這類患者單純藥物止血是否足夠尚需臨床進一步驗證。而對那些中高度風險的Child B、C級病人,原則上應采取更為積極的治療措施。

  〗6 防止復發性靜脈曲張出血的二級預防

  為控制門脈高壓出血后的高復發風險,急性出血后存活病人出院前即應接受預防復發的治療。臨床采用非選擇性β阻滯劑加硝酸酯類藥物聯合治療或內鏡套扎加藥物治療來進行二級預防(表3)。表3 胃食管靜脈曲張出血的二級預防*

  有一項隨機對照研究表明,內鏡套扎術聯合非選擇性β阻滯劑加硝酸酯類藥物治療較單純藥物聯合治療更能有效降低曲張靜脈再出血率,然統計兩組所有來源的再出血率并無顯著差異,因曲張靜脈套扎后可誘發食管潰瘍并發出血。但最近Meta分析顯示,內鏡套扎加藥物聯合治療的所有來源再出血率比單一內鏡或藥物治療都低,但生存率并無顯著差異。因此,目前指南推薦聯合應用內鏡套扎加非選擇性β阻滯劑來預防復發性靜脈曲張出血,即使一級預防采用非選擇性β阻滯劑或內鏡套扎治療的復發性出血患者也應如此。對不適合做內鏡套扎的病人,可考慮聯合非選擇性β阻滯劑加硝酸酯類藥物來最大程度地降低門脈壓力。

  〗 對正按推薦劑量和方案進行內鏡套扎加藥物聯合治療的復發性出血患者,原則上仍應考慮施行TIPS或外科手術分流,兩種分流效果相同。一項隨機對照試驗表明,現臨床使用的覆膜支架可有效降低分流道阻塞率,克服了以往TIPS需頻繁復查和修正的缺點。究竟是選擇TIPS還是外科手術分流,取決于醫生的專業技術和病人的意愿。〗當HVPG降低至12mmHg以下或減少到基礎值的20%以上時,患者靜脈曲張出血的復發率最低約10%。也許最合理的二級預防是根據HVPG對治療的反應來選擇防治方案,但至今尚未解決這個問題,除非隨機對照試驗證實以HVPG為指導的防治方案較目前的經驗治療更為優越[4]。

  〗7 治療依據有限的特殊病情

  〗7.1 門脈高壓性胃病

  門脈高壓性胃病是一種與門靜脈高壓相關的胃腸道黏膜病變,以胃黏膜血管擴張為特征,主要發生在胃底和胃體。胃食管靜脈曲張和Child分級是門脈高壓性胃病的有效預測因子,但該病的發生和發展僅與Child分級密切相關。盡管經過內鏡套扎或硬化治療患者的門脈高壓性胃病較未經內鏡治療的更為普遍,但臨床病程并無區別。最常見的臨床表現為慢性失血性貧血,主要發生在病情較重的患者中。治療包括補鐵和使用非選擇性β阻滯劑。如果病人出血持續不斷,需要反復輸血,則應考慮TIPS術或外科分流。

  〗7.2 相關的門靜脈血栓

  門靜脈血栓形成是晚期肝硬化自然病程中的重要事件,年發病率約16%,與肝功能變差、腹水及靜脈曲張出血相關。目前抗凝、溶栓、TIPS等治療僅屬個案經驗。〗

【參考文獻】
    〗1 〗Abraldes JG, Villanueva C, Banares R,et al. Hepatic venous pressure gradient and prognosis in patients with acute variceal bleeding treated with pharmacologic and endoscopic therapy. J Hepatol,2008,48:229-236.

  〗2 Banares R, Moitinho E, Matilla A, et al. Randomized comparison of long-term carvedilol and 〗 propranolol administration in the treatment of portal hypertension in cirrhosis. Hepatology,2002,36:1367-1373.

  〗3 Bambha K, Kim WR, Pedersen RA, et al. Predictors of early re-bleeding and mortality after acute variceal hemorrhage in patients with cirrhosis. Gut,2008,57:814-820.

  〗4 Henderson JM, Boyer TD, Kutner MH, et al. Distal splenorenal shunt versus transjugular 〗 intrahepatic portal systemic shunt for variceal bleeding: a randomized trial. Gastroenterology,2006,130:1643-1651.

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