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載脂蛋白A5的研究進展*

來源:中華醫學研究 作者:李依陽(綜述),尹瑞興(審校)作者單位:國家自然科學基 2013-9-26
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摘要: 【關鍵詞】 載脂蛋白A5 研究進 載脂蛋白(apolipoprotein, Apo)在脂質代謝中起重要作用,其結構與合成異常將影響血脂代謝,導致血脂譜異常和動脈粥樣硬化性疾病。大部分研究發現,人類兩個主要Apo基因簇分布于第11號和第19號染色體上,大量的研究已證實位于11q23-q24的Apo A1/C3/A4基因簇與人類血脂代謝存在密切關系......


【關鍵詞】  載脂蛋白A5 研究進

 載脂蛋白(apolipoprotein, Apo)在脂質代謝中起重要作用,其結構與合成異常將影響血脂代謝,導致血脂譜異常和動脈粥樣硬化性疾病。大部分研究發現,人類兩個主要Apo基因簇分布于第11號和第19號染色體上,大量的研究已證實位于11q23-q24的Apo A1/C3/A4基因簇與人類血脂代謝存在密切關系。ApoA5是Apo家族中的新成員,2001年10月兩個不同的研究小組在ApoA1/C3/A4基因簇中鑒定了另一個重要的Apo基因,命名為ApoA5(MIM 606368)[1,2]。自從被發現以來,ApoA5已成為血脂與動脈粥樣硬化研究的熱點,并已證實其可以影響血漿甘油三酯(TG)水平,ApoA5調節血漿TG水平的作用與ApoC3的作用相反,還可影響血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的代謝。現就ApoA5的研究進展作一綜述。

  1 ApoA5的結構及生理功能

  1.1 ApoA5基因的結構 通過比較和功能基因組學[2]及cDNA抑制消減雜交技術[1],兩個不同的課題組分別發現距ApoA1/C3/A4基因簇上游30kb處有一段長約27kb的保守DNA序列,經測定證實包含ApoA5基因序列。人類ApoA5基因定位于第11q23,位于ApoA4下游,與ApoA1/C3/A4基因簇緊密相連,共同組成一個基因家族(ApoA1/C3/A4/A5基因簇)。ApoA5基因全長1889bp, 由4個外顯子和3個內含子組成,其包含一個1107bp的開放讀碼框,編碼366個氨基酸殘基。人類ApoA5基因與小鼠ApoA5基因同源性達71%,與人ApoA4基因同源性達27%;與各種屬的 ApoA4和ApoA1有可見的同源性(20%~28%)。Northernblot分析顯示人ApoA5基因分別有1.3kb和1.9kb兩種轉錄產物,均在肝臟組織表達[1],定位于胞漿內,而在脾臟、血管、小腸、心臟及肺等組織中為陰性[3], 提示ApoA5具有組織特異性。

  1.2 ApoA5蛋白質的結構 ApoA5蛋白主要在肝臟合成, 切除氨基末端信號肽后,成熟的ApoA5編碼蛋白為343個氨基酸殘基組成的單鏈多肽,分子量約39kDa,由4個色氨酸殘基、5個酪氨酸殘基和1個半胱氨酸殘基組成[4],等電點5.9。成熟蛋白分泌入血后,主要分布在極低密度脂蛋白(VLDL)、HDL和乳糜微粒(CM)中。人血清中的ApoA5含量極低,O'Brien等[5]用免疫學方法首次檢測到高加索白人血清的ApoA5濃度范圍為24~406μg/L, 約為其他Apo(如ApoA1、ApoA2)濃度的千分之一;在日本人群中為(179±74.8)μg/L[6], 遠低于其他常見Apo的濃度。胡松[7]用ELISA法測定健康中國人血清ApoA5濃度為(182.7±104.7)ng/ml,其濃度與TG呈負相關 (r=0.453, P<0.001),與HDL-C呈正相關 (r=-0.225, P=0.031),與BMI呈負相關(r=-0.345, P=0.001),與高敏C反應蛋白(Hs-CRP)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)呈負相關(分別為r=-0.300, P=0.004和r=-0.424, P=0.001)。ApoA5的C末端結構域與微粒體甘油三酯轉運蛋白(MTP)的239-260位氨基酸殘基序列有55%相同,提示ApoA5可能具有MTP活性[2,4]。遠紫外線循環二色性分析和光譜重疊合法顯示,ApoA5有32%雙性-α螺旋,33%β折疊,16%β旋轉(轉角),18%無規則卷曲次級結構(任意卷曲)。成熟的ApoA5蛋白比ApoA4包含更多的α螺旋,具有更多的球形疏水結構,顯示出更強的表面張力[2],這表明ApoA5具有更高的脂質親和力。有研究指出,具有中度脂質親和力和高彈力的Apo(如ApoA4),通過穩定原生顆粒為富含TG脂蛋白的聚集提供便利[8]。相反,具有高脂質親和力的Apo(如ApoA5),可能阻礙這個過程[9]。但由于ApoA5的血漿濃度極低,因此推測ApoA5可能是通過肝臟VLDL影響TG水平,而不是通過富含TG脂蛋白在血管內的代謝作用[4]。

  1.3 ApoA5的生理功能 多數研究認為ApoA5對降低血漿TG水平起關鍵作用。Pennacchio等[2]通過觀察過度表達人類ApoA5基因和缺失ApoA5基因小鼠的血脂水平, 發現人轉基因小鼠的TG水平是缺失ApoA5基因小鼠的1/3(P<0.0001)。與TG水平下降的轉基因小鼠相比, 缺失ApoA5基因小鼠的TG水平是野生型小鼠的4倍(P<0.001)。同時, 檢測發現純合子基因敲除小鼠的VLDL水平升高, 而轉基因小鼠的VLDL水平下降。雜合子基因敲除小鼠的VLDL水平介于純合子基因敲除小鼠和對照組小鼠之間。這些結果說明ApoA5基因對血漿TG水平具有重要的決定因素。van der Vliet等[10]研究發現,帶有包含ApoA5的腺病毒處理鼠的血漿ApoA5水平升高了20倍,血漿TG濃度下降了70%,此外還發現有40%的血漿膽固醇水平下降。

  為了解ApoA5的功能,有研究者用腺病毒將ApoA5基因轉移到C57BI/6鼠。首先,他們評估了肝VLDL產量的降低是否由于TG降低而引起。給鼠注射Ad-ApoA5可呈劑量依賴性地降低VLDL-TG的產量(29%~37%),而VLDL的量不受影響,這表明Ad-ApoA5可抑制ApoB的脂解。其次,在胃內脂質負荷以后,用ApoA5處理,可使餐后血漿TG呈劑量依賴性地降低(66%~88%),這表明ApoA5還可刺激脂蛋白脂酶(LPL)依賴的富含TG脂蛋白的清除。事實上,他們還發現,在體內ApoA5可呈劑量依賴性地使LPL的活性升高23倍。相應的,給Ad-ApoA5處理的鼠靜脈注射VLDL樣富含TG的乳劑,該乳劑的清除率會隨著骨骼肌和白色脂肪組織對不含TG的脂酸乳劑的吸收增加而降低。因此,根據這些數據他們推測,ApoA5是LPL活化的潛在刺激物,ApoA5是通過降低肝VLDL-TG的產量及增加富含TG蛋白的脂質化而降低TG水平的。

  Beckstead等[11]還根據ApoA5的物理特性,推測它可能通過干擾VLDL或乳糜微粒的組裝而降低富含TG微粒的產生。有學者為了闡述ApoA5影響血漿TG的機制,進行了代謝研究和類似生理環境的體外實驗,發現ApoA5不影響乳糜微粒和VLDL的合成,但可加快二者的分解代謝。ApoA5的這些作用不依賴其他Apo,但需要有活化的LPL。他們將LPL轉基因鼠與人ApoA5基因敲除鼠及人ApoA5轉基因鼠與LPL基因敲除鼠進行雜交,構建各種鼠模型,發現LPL活性升高可校正ApoA5缺乏鼠的高TG血癥(可使TG降低69%,VLDL-TG降低78%),而當LPL缺乏時,人ApoA5過量表達僅輕度改變TG水平。這說明ApoA5與LPL在功能上可能是相互作用的。進一步的研究發現,在沒有蛋白聚糖時,來源于富含TG的脂蛋白、人ApoA5轉基因、鼠HDL或重組的ApoA5不會改變LPL的水解率; 而在有蛋白聚糖時,ApoA5會使LPL介導的VLDL-TG水解率明顯升高,且呈劑量依賴性。這些數據表明ApoA5是通過促進與蛋白聚糖結合的LPL而不是游離的LPL的相互作用來加快血漿富含TG脂蛋白的水解。因此他們推測,ApoA5降低TG水平是通過將VLDL和乳糜微粒導引到蛋白聚糖結合的LPL進行水解而完成的。最近也有研究發現ApoA5降低TG是通過LPL的激活[12,13] 和加速VLDL的分解代謝實現的[14,15]。

  2 ApoA5表達的調控機制

  ApoA5基因的表達受到與TG代謝相關的轉錄因子的調控。這些轉錄因子主要是一些核受體, 如過氧化體增殖物激活型受體α (PPAR-α)、法呢酸X受體(FXR)、肝臟X受體 (LXR)、膽固醇調節元件結合蛋白1c (SREBP-1c)、視黃酸相關孤兒受體α(ROR-α)和甲狀腺素受體(TR)等。

  2.1 PPAR-α的調控作用 PPAR-α參與調節TG代謝中的基因表達,在ApoA5轉錄調節中起細胞和受體的潛在作用。在ApoA5表達人肝的Hep3B細胞,PPAR-α轉染可明顯提高ApoA5啟動子的活性。ApoA5啟動子近端的缺失、位點直接誘變和粘合分析也證實,在ApoA5基因轉錄起始位點上游271bp處確實存在一個PPAR-α反應元件,用一個特定的PPAR-α激動劑處理可明顯誘導ApoA5 mRNA在肝臟的表達。Vu-Dac等[16]用wy14,643或非諾貝特處理人原始肝細胞,可引起原始肝細胞ApoA5 mRNA表達的明顯上升。這些研究表明,ApoA5是一個高度敏感的PPAR-α的靶基因,也支持ApoA5是非諾貝特降低人血漿TG的一個主要介質。

  2.2 FXR的作用 FXR是細胞核受體家族的另一成員, 參與調節TG代謝中的基因表達。Prieur等[17]研究發現膽汁酸和FXR誘導ApoA5基因啟動子的活性。有報道顯示FXR是調控血脂的重要因素[18]。Xavier等[17]采用5'缺失、誘變和凝膠遷移分析在ApoA5基因轉錄起始位點上游-103/-84的位置鑒定出了一個未知的FXR反應元件,這個反應元件由被8個核苷酸(IR8)分割的、與受體相結合的2個相同的六價物反轉重復序列構成,是膽汁酸激活FXR所必需的成分。而其中的8個核苷酸被分離出來后可在異原啟動子上與FXR應答。在膽汁酸的誘導下, FXR-α和類視黃酸受體α結合形成異源二聚體后結合到FXR反應元件, 從而激活ApoA5基因的轉錄。

  2.3 ROR-α的作用 ROR-α是一個細胞核受體,在代謝中有潛在作用。曾有學者[19,20]報道ROR-α能在轉錄水平上調ApoA1和ApoC3的基因表達, 從而調節血脂代謝。Genoux等[21]證實ROR-α1和ROR-α4蛋白能特異性地結合到ApoA5基因啟動子的-272/-260區域, 并對人類肝癌細胞(HePG2和HuH7細胞)進行瞬時轉染, 試驗后證實, ROR-α1和ROR-α4能增強ApoA5啟動子轉錄活性, 腺病毒過度表達的ROR-α蛋白能誘導ApoA5 mRNA表達增加。從而確定ROR-α和ROR-α4蛋白是人ApoA5基因表達的轉錄激活因子。

  2.4 LXR和SREBP-1c的調控作用 Jakel[22]等用配體T0901317處理后發現肝癌細胞株中的ApoA5 mRNA水平下降,而通過LXR-維甲酸X受體(RXR)共轉染沒有觀察到ApoA5啟動子活性的下調。掃描ApoA5啟動子序列發現了兩個公認的E盒元件,這兩個元件在凝膠轉移檢測中能粘合到特定的SREBP-lc。干預SREBP-1 mRNA使其受抑制,則ApoA5 mRNA對T0901317的反應下調消失。對人ApoA5轉基因給藥T0901317,發現在肝組織的ApoA5 mRNA和循環的ApoA5蛋白的顯著下降,證明所描述的下調也發生在體內。說明LXR配體T0901317通過激活SREBP-1c下調ApoA5基因表達。

  此外,有研究顯示甲狀腺素及胰島素也可影響ApoA5的表達。甲狀腺狀態和血漿TG水平間呈負相關。通過大鼠實驗表明隨著甲狀腺激素的缺失,ApoA5水平降低,但在給予T3后可回升到正常水平。用一個甲狀腺受體β (TR-β)的選擇性激動劑處理可增加ApoA5和降低TG水平。提示TR-β可能是一個高TG血癥治療的潛在藥物靶點。Nowak等[23]用胰島素處理細胞系呈劑量依賴地下調ApoA5表達,胰島素可減少人類ApoA5啟動子的活性,刪除和突變分析揭示在啟動子上有一個功能E盒,可結合上游刺激因子(USF)。USF-1刺激ApoA5啟動子活性,這種刺激作用受胰島素抑制。進一步研究顯示被磷酸化的USF-1不能粘合到ApoA5啟動子。提示胰島素介導的ApoA5基因反式抑制作用能使USF磷酸化,導致ApoA5下調。機體處于應急狀態時,血漿ApoA5水平和肝ApoA5表達是下降的,與血漿TG相同的方向改變[24]。腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β可使HepG2細胞的ApoA5 mRNA水平分別下降42%和55%(P<0.001)。胡松[7]還發現腫瘤壞死因子-α能下調HepG2細胞中ApoA5的基因表達及蛋白合成水平,核因子-κB的激活參與了此過程,而PDTC可以明顯抑制這種作用(P<0.01)。

  3 ApoA5基因多態性的研究進展

  3.1 ApoA5基因單核苷酸多態性與血脂水平的關系 迄今為止在美國國家生物技術信息中心單核苷酸多態性(SNP)數據庫中, 共收錄了ApoA5基因內及其附近區域23個多態性位點。其中-1131T>C (SNP3)、c.-3A>G (Kodak)、c.56C>G (S19W)、IVS3 + 476G>A (SNP2)、c.1259T>C (SNP1)等5個常見SNP與脂質代謝有密切的關系, 已經成為近年來研究的熱點。

  3.1.1 -1131T>C和c.56C>G多態性與血脂水平 Pennacchio等[25]對501例血脂正常的健康成年白種人進行研究發現, 基因型為-1131TC的雜合個體比-1131TT的同源純合個體血漿TG要高出20%~30%。其中在雜合個體中, 高TG人群和低TG人群所占比例分別為21.7%和6.7%。Bradeley等[26]對紐約血脂代謝紊亂人群的-1131T>C多態性分析, 發現美裔華人的稀有等位基因頻率明顯高于拉美人和歐洲人(P=0.0002)。C等位基因與華人的TG、VLDL、LDL-C升高及HDL-C水平下降相關(分別P=0.012、0.0007、0.003和0.016)。線形回歸模型顯示攜帶C等位基因的個體TG水平升高21 mg/dl (P=0.009), VLDL升高了8 mg/dl (P=0.0001), HDL-C水平下降了2 mg/dl (P=0.017)。Endo等[27]在552個日本中學生人群中發現, -1131TC雜合子個體比-1131TT個體TG水平高出12.7%, -1131CC個體比-1131TT個體TG水平高出31.8%, 同時發現-1131CC個體出現高甘油三酯血癥的頻率為27.6%, 而在正常個體中為10.7%。在日本人群中, -1131CC基因型頻率(11.6%)比白人人群-1131CC基因型頻率(0.70%)要高得多, 但血漿TG濃度卻沒有相應的增加, 這說明血漿TG的濃度不僅和ApoA5基因多態性有關, 而且和整體的遺傳背景以及環境因素也密切相關。同時HDL-C水平在三種基因型中差異顯著, -1131TC雜合子個體和-1131CC純合個體HDL-C水平比-1131TT純合個體分別低5.2%和6.8%。畢楠等[28]研究中國北方漢族人群中ApoA5基因-1131T>C和56C>G多態性與冠心病的關系發現, 冠心病組-1131C等位基因頻率明顯高于對照組(39.9%比33.3%, P=0.02)。CC純合子患冠心病的風險是TT純合子的1.93倍(95%CI為1.12~3.32);冠心病組CC純合子的TG水平明顯高于TC雜合子, TT純合子的TG水平更低。而在629例中僅檢測到2例56C>G位點的CG型雜合子, 突變頻率小于1%, 不能視為多態性位點。Talmud等[29]研究-1131T>C和S19W在致動脈粥樣硬化進程中發現, 相對于-1131TT純合子, -1131C攜帶者具有更高的TG水平。19W攜帶者比19SS 純合子個體具有更高水平的中間密度脂蛋白甘油三酯、中間密度脂蛋白膽固醇和中間密度脂蛋白表層組分及磷脂, 提示這兩個多態性位點在TG的代謝和冠心病中發揮著重要作用。

  3.1.2 c.553G>T多態性與血脂水平 Kao等[32]最近在中國臺灣人群中發現ApoA5 c. 553G>T多態性與高TG血癥有關。相對于其他非編碼區多態性位點, c.553G>T發生在編碼區, 導致氨基酸序列的改變(半胱氨酸替換為甘氨酸), 其等位基因頻率在對照組和高TG血癥患者分別為0.042和0.270 (P<0.001)。在對照組, 三種基因型者的TG水平差異有顯著性:GG基因型為(92.5±37.8) mg/dl,GT基因型為(106.6±34.8)mg/dl,TT基因型為183.0mg/dl (P=0.014)。Tang等[33]對我國232例冠心病患者和302例健康人進行對照分析發現, c.553G>T等位基因頻率分別為7.76%和3.97% (P=0.008)。在兩組中, T等位基因攜帶者比G等位基因純合子個體具有更高的TG水平。Hsu等[34]在對中國臺灣211例冠心病患者和677例無血緣關系健康人研究發現, c.553T等位基因攜帶者比G等位基因純合子個體具有更高的TG水平(P=0.014),而野生型純合子個體比其他基因型個體則具有更低的TG水平和更高的HDL-C水平。以上研究表明ApoA5 c.553G>T基因多態性是預測高血脂和冠心病的重要因素。

  3.1.3 其他基因多態性與血脂水平 有研究發現ApoA5 c.-3A>G、IVS3+476G>A (SNP2)、c.1259T>C (SNP1)和482C>T等基因多態性對血脂水平也有不同程度的影響。Austin等[30]對24例高脂血癥患者進行研究發現, c.-3A>G多態性能減少ApoA5 mRNA的翻譯效率而降低血漿ApoA5水平, 通過降低LDL顆粒大小而升高TG水平。Pennacchio等[2]研究了ApoA5 IVS3 + 476G>A ( SNP2)和c.1259T>C (SNP1)多態性位點, 結果發現它們與血漿TG以及VLDL水平密切相關。基因型為476GA、1259TC的雜合子個體比476GG、1259 TT的純合子個體血漿TG分別要高20%~30%。Li等[32]對中國人群研究后也發現, 482C>T和TG水平呈正相關, 與HDL2-C水平呈負相關。同時他們認為1131T>C和482C>T對TG和HDL2-C的影響是獨立的。

  3.2 ApoA5基因單倍體型的研究進展 單倍型是指在一條染色體或者一條DNA分子上的基因型, 因此單倍型能夠體現不同多態性位點之間的相互作用強度, 可以從更高水平上觀察基因型對觀測指標的影響, 得出的數據比僅僅依靠單一多態性位點更可靠。

  Pennacchio等[25]對1000多例白種人進行基因分析, 根據-1131T>C、 -3A>G、 56C>G、 IVS + 476G>A、1259T>C這5個SNP將ApoA5基因定義了3個單倍體型。5個位點都未突變為ApoA5-1型; c.-3A>G這個位點與SNP1~3連鎖不平衡, 這4個位點突變構成的單倍型為ApoA5-2型, 其中-1131C等位基因是2型的標志;c.56C>G突變導致19號位置的絲氨酸變成色氨酸, 它在白種人中的比例占15%, 命名為ApoA5-3型。ApoA5-1單倍體與其他單倍體相比, TG水平(P=0.04)和HDL-C水平升高(P=0.01); ApoA5-2在白種人中占8%~15%[25], 與TG水平升高有相關性(P<0.0001); ApoA5-3 (包含56C>G)單倍體的男性和女性個體的血TG水平高于正常組3倍(P=0.0004), ApoA5-3單倍體與血TG水平相關。在另一組實驗中, 發現ApoA5-3單倍體與研究對象的TG水平升高有相關性(P<0.0001)。不管單倍型3所占比例如何, 在不同種族、不同性別人群中,均發現有不同程度升高TG的作用[25]。

  Kenny等[35]檢測了537例冠心病病人, 分析了3個單倍體出現的頻率, 這一結果與Pennacchio等[25]的研究結果接近。攜帶ApoA5-1型純合子個體TG和HDL-C的膽固醇含量比攜帶其他單倍體型個體下降(P=0.04和P<0.01); 當男性與女性分開單獨分析時, 發現上述結果只出現于男性個體中。用多因素Logistic回歸分析比較發現ApoA5基因的-1131T>C、56C>G以及單倍體型與冠狀動脈疾病之間沒有任何相關性。

  Lai等[36]的研究顯示, 其中兩種單倍體男性的TG水平升高、VLDL升高均有相關性(P<0.05), 但是女性無相關性(P>0.05)。同時發現這2個單倍體與男性LDL-C的下降有強的相關性, 但與女性無相關。不同的單倍體與HDL-C、殘粒樣脂蛋白膽固醇含量(RLP-C)、殘粒樣脂蛋白甘油三酯(RLP-TG)的關系在不同的單倍體中表現不同, 并且某些單倍體對RLP-C、RLP-TG水平的影響更大, 這種區別在女性中更明顯。

  Talmud等[37]對2808例健康中年男性人群進行研究, 并在11q23 ApoA1/C3/A4/A5這一基因簇處選擇了9個多態性位點, 研究證實ApoA5和ApoC3之間存在著強烈的連鎖不平衡現象, ApoA5 56GG和-1131CC基因型者與同源純合子常用位點 (ApoA5 56CC和-1131TT)相比, 分別有52%和40%升高TG的作用, 這兩個位點的作用是相互獨立的且可以相互疊加。根據他們的分類標準, 在所有的單倍型中, 以單倍型1、2和5人群的TG水平最高, 單倍型20、21和22人群的TG水平最低。最重要的升TG的兩個位點是ApoA5 56GG和ApoC3 -482TT。人血漿TG的水平是受多個因素共同決定的, 遺傳因素起了重要的作用, 特別是11q23 ApoA1/C3/A4/A5這一基因簇, 其中ApoA5 -1131T>C、56G>G和C3-482C>T這3個多態性位點又是重中之重, 值得認真研究。

  4 結語

  ApoA5與血TG的代謝密切相關, 它可能通過減少VLDL的分泌、促進VLDL分解而降低TG水平, 但具體作用機制尚待于進一步闡明。目前多數研究主要集中在ApoA5基因多態性與血脂及冠心病的關系方面, 有關ApoA5蛋白方面的研究報道還很少。眾多關聯性研究的結果也不一致, 這也許是由于白種人和黃種人整體的遺傳背景不同引起的, 但也有可能是由于環境因素、樣本量大小以及樣本本身的差異造成的, ApoA5基因多態性位點是否影響血漿脂質含量、是否與冠心病等粥樣硬化性疾病的易感性相關仍有待于進一步研究證實。由于ApoA5基因變異明顯影響血漿TG水平, 所以其基因多態性位點的檢測可能成為高TG血癥的預警指標, ApoA5基因多態性位點也可能成為未來基因治療的靶點。

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