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上海生科院揭示 SF3B1 突變導致 RNA 剪接紊亂的分子機制

來源:上海生命科學研究院 作者: 2017-1-19
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摘要: 作為 RNA 加工過程的關鍵步驟,RNA 剪接的精確性是基因得以正常表達的先決條件之一,RNA 剪接異常導致的基因表達紊亂是多種疾病發生的重要原因。近年來,高通量測序技術檢測發現各類腫瘤細胞中存在多種剪接因子突變,這些突變均不同程度地影響了 RNA 剪接,導致下游基因表達異常。SF3B1/Hsh155 是早期剪接體組裝過程中的......


作為 RNA 加工過程的關鍵步驟,RNA 剪接的精確性是基因得以正常表達的先決條件之一,RNA 剪接異常導致的基因表達紊亂是多種疾病發生的重要原因。近年來,高通量測序技術檢測發現各類腫瘤細胞中存在多種剪接因子突變,這些突變均不同程度地影響了 RNA 剪接,導致下游基因表達異常。SF3B1/Hsh155 是早期剪接體組裝過程中的關鍵因子,在多種腫瘤細胞中都出現了較高頻率的突變,其中以骨髓發育異常綜合征(MDS)和慢性淋巴性白血病(CLL)患者最為顯著。已有研究表明這些 SF3B1/Hsh155 突變能夠導致特定基因的剪接模式發生變化,但是其影響 RNA 剪接的分子作用機制尚不清楚。

1 月 14 日,中國科學院上海生命科學研究院上海植物生理生態研究所徐永鎮研究組與美國愛因斯坦醫學院 Charles Query 實驗室合作,在最新一期國際學術期刊《基因與發育》(GENES & DEVELOPMENT)發表研究論文 “SF3B1/Hsh155 HEAT motif mutations affect interaction with the spliceosomal ATPase Prp5, resulting in altered branch site selectivity in pre-mRNA splicing”。根據 SF3B1/Hsh155 蛋白的高保守性,利用芽殖酵母遺傳操作系統優勢,發現這些 SF3B1/Hsh155 高頻率突變體只能特異性地改變剪接體識別內含子支點區域序列的準確性,而內含子其它區域的識別準確性未受到影響。該特征與徐永鎮團隊長期研究的 RNA 解旋酶 Prp5 的突變體表型極為相似(Mol Cell 2007, MCB 2012, Cell Rep 2013)。蛋白質互作結果顯示 SF3B1/Hsh155 與 Prp5 存在直接的相互作用,進一步研究發現 SF3B1/Hsh155 的高頻突變顯著地改變了其與 Prp5 相互作用的強度。重要的是,這種互作強度的變化與內含子支點區域的識別精確性密切相關。隨后的突變體研究表明,增強 SF3B1/Hsh155—Prp5 相互作用有利于促進早期剪接體復合物的形成,加速 Prp5 的解離;反之,減弱兩者之間的相互作用,會阻礙早期剪接體復合物的形成,抑制 Prp5 的解離。這一進展不僅揭示了 SF3B1/Hsh155 高頻突變導致 RNA 剪接紊亂的分子作用機制,完善了早期剪接體的組裝模型,同時也為相關疾病的進一步研究提供了重要線索。

該項研究主要由博士生唐青完成。該項目得到了國家杰出青年科學基金、中科院分子細胞卓越創新中心與中科院重點部署項目資助。


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