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廣州生物院揭示RNA結合蛋白DDX5對體細胞重編程的關鍵作用

來源:廣州生物醫藥與健康研究院 作者: 2017-1-23
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摘要: 1月19日,國際學術期刊《細胞干細胞》(CellStemCell)在線發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院姚紅杰課題組的最新研究成果(RNAHelicaseDDX5InhibitsReprogrammingtoPluripotencybymiRNA-basedRepressionofRYBPanditsPRC1-dependentand-independentFunctions)。該文章首次揭示了RNA結合蛋白(RBP)DDX5對體細胞重編程的......


1月19日,國際學術期刊《細胞干細胞》(Cell Stem Cell)在線發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院姚紅杰課題組的最新研究成果(RNA Helicase DDX5 Inhibits Reprogramming to Pluripotency by miRNA-based Repression of RYBP and its PRC1-dependent and -independent Functions)。該文章首次揭示了RNA結合蛋白(RBP)DDX5對體細胞重編程的重要作用和調節機制,這將加深人們對RBP介導細胞命運決定的認識。

RBPs不僅在維持細胞內穩態有重要的功能,在分化和維持細胞特性等方面也發揮著重要作用。盡管RBPs功能的多樣性和必要性幾乎涉及了RNA代謝的所有過程,但RBPs在細胞命運轉變中的機制有待進一步研究。2006年,日本科學家山中伸彌成功建立了誘導多能干細胞(iPSCs)技術,實現了將成體細胞轉化為具有多種分化潛能的iPS細胞,對臨床醫學具有指導意義,山中伸彌因此獲得了2012年諾貝爾生理學或醫學獎。然而,體細胞重編程是一個非常復雜的過程,必須克服重重障礙,才能抵達終點,成為具有干性的細胞。近年來研究者們熱衷于探索其中的阻礙因素,表觀遺傳是其中一個重要的因素。對于DNA甲基化修飾、組蛋白修飾、microRNA等表觀遺傳修飾以及轉錄因子調控體細胞重編程的研究已有很多的報道,但是RBPs在細胞命運轉變,尤其在體細胞重編程過程中所發揮的功能還不為人所知。

姚紅杰課題組研究發現,重編程過程中,雖然RBP DDX5的表達逐步上升,但卻發揮著抑制重編程的作用。DDX5功能缺失通過影響微小RNA(microRNA)125b的表達水平,從而上調非經典PRC1復合物里的RING1和YY1結合蛋白(RYBP)的表達水平。DDX5功能缺失和RYBP過表達在重編程早期影響間質細胞向上皮細胞轉變,在重編程晚期影響多能性基因的激活。研究發現,DDX5功能缺失上調RYBP,從而進一步促進了組蛋白H2A賴氨酸K119位點的泛素化(H2AK119ub1)的水平,并促進H2AK119ub1富集到部分胚層分化特異基因的轉錄起始位點上,并抑制這類基因的表達。

研究團隊進一步發現,RYBP存在于兩個完全不同的復合物中,一部分RYBP與多梳抑制復合物1(PRC1復合物)存在于同一個復合物中,可能發揮抑制部分胚層分化基因的作用,而另一部分RYBP與多能性因子OCT4存在于同一個復合物,發揮基因激活的作用。此外,科研人員發現,RYBP在基因組中的結合位點有很大一部分與OCT4的結合位點相重疊,而且RYBP有利于招募OCT4到組蛋白去甲基化酶基因Kdm2b的啟動子區,并激活內源多能性基因的表達從而促進體細胞重編程,此功能是PRC1非依賴性的。

該研究揭示了RBP DDX5在調節體細胞重編程中的重要功能,并突出了Ddx5-microRNA-125b-Rybp上下游關系在體細胞重編程中的重要性。該研究首次揭示了RNA結合蛋白在體細胞重編程中的調控作用,同時揭示了RNA結合蛋白與表觀遺傳信息之間的crosstalk在細胞命運轉變中發揮重要作用,為細胞命運轉變的機制研究和技術開發提供了新思路。

該項目得到了國家自然科學基金委、科技部、廣東省及廣州市等經費的支持。



廣州生物院揭示RNA結合蛋白DDX5在體細胞重編程中的關鍵作用和調控機制



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