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動物所揭示5-羥色胺調控造血干細胞發育機制

來源:動物研究所 作者: 2017-1-4
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摘要: 造血干/祖細胞(Hematopoietic stem and progenitor cells,HSPCs)是一群能自我更新并分化為各種成熟血細胞的多能干細胞。基于其重建血液系統的能力,造血干細胞移植已成功用于治療白血病等惡性血液疾病。如何體外誘導和擴增足夠數量且有功能的HSPCs,是臨床上惡性血液疾病治療的瓶頸,也是基礎科學研究的難點和熱點之一......


造血干/祖細胞(Hematopoietic stem and progenitor cells,HSPCs)是一群能自我更新并分化為各種成熟血細胞的多能干細胞。基于其重建血液系統的能力,造血干細胞移植已成功用于治療白血病等惡性血液疾病。如何體外誘導和擴增足夠數量且有功能的HSPCs,是臨床上惡性血液疾病治療的瓶頸,也是基礎科學研究的難點和熱點之一。其目前尚未成功的根本原因在于人們對HSPCs產生和擴增的調控機制認識仍不全面。因此,應用模式動物深入和系統地研究體內HSPCs產生和擴增過程及其調控機制,將對體外誘導并擴增有功能的HSPCs具有十分重要的指導意義。

中國科學院動物研究所研究員劉峰領導的血液與心血管發育研究組早期的工作證實,參與5-羥色胺(5-HT)合成的轉錄因子Fev(哺乳動物的Pet1)是斑馬魚和人HSPCs發育所必需的關鍵因子(Blood, 2013);最近的合作研究發現FEV僅在出生前起源的白血病細胞表達,表明其可以作為白血病起源的診斷標記(Leukemia, 2016)。此外,有報道表明,5-HT處理體外培養的人臍帶血HSPCs能促進其克隆形成能力,但機制不明。為深入探究5-HT與哺乳動物HSPCs發育的關系,劉峰研究組通過體外集落形成和脾結節實驗發現,5-HT處理后的小鼠主動脈-性腺-中腎區(AGM)中HSPCs克隆形成能力顯著增強。色氨酸羥化酶2(Tph2)是5-HT合成的限速酶。在其突變體胚胎中(tph2+/-pet1-cre;tph2+/fl),AGM區造血簇大小和數目顯著降低,HSPCs重建受體小鼠造血能力顯著下降。為確定調控HSPCs的5-HT的來源,該研究發現Pet1、Tph2和AAAD等(參與5-HT合成的重要轉錄因子和合成酶)在AGM區內皮細胞和間充質細胞中均有表達。進一步研究表明,內皮細胞特異性缺失tph2vec-cre;tph2+/fl)的小鼠胚胎中,5-HT在AGM區內皮細胞中會顯著降低,HSPCs的發育受到影響。因此,AGM區內皮細胞產生的5-HT參與調控胚胎期HSPCs的發育。

RNA-seq及生化實驗證實,AGM區5-HT的降低會激活AKT-Foxo1介導的促凋亡通路,致使小鼠胚胎造血簇中HSPCs凋亡顯著增加。這一過程是由5-HT的受體Htr5a介導的。此外,研究過程中意外地發現,盡管在tph2-/-pet1-cre;tph2fl/fl胚胎中,凋亡信號顯著上調,但AGM區造血簇數量卻是正常的。深入研究發現,在完全缺失tph2 的胚胎中,Shh-Nkx2.2-Lmx1b-Pet1通路因負反饋調控而上調,ERK信號被激活,導致造血簇中HSPCs增殖加快,進而使得tph2-/-胚胎中造血發育缺陷得到恢復。

上述工作首次證實了5-HT在胚胎期HSPCs發育和擴增中的直接作用。該研究不僅拓展和完善了體內HSPCs發育過程的調控機制,同時也為體外誘導和擴增有功能的HSPCs提供了新思路。該研究論文5-hydroxytryptamine synthesized in the aorta-gonad-mesonephros regulates hematopoietic stem and progenitor cell survival 為題于12月28日在線發表于《實驗醫學雜志》(Journal Experimental Medicine,DOI: 10.1084/jem.20150906)。

研究組博士研究生呂軍華和副研究員王璐為共同第一作者,劉峰為通訊作者,同濟大學醫學院教授丁玉強給予工具小鼠方面的大力支持。該課題得到了中科院干細胞與再生醫學戰略性先導科技專項、國家杰出青年科學基金、國家自然科學基金重點項目和國家重點基礎研究發展計劃的資助。


模式圖:5-羥色胺調控小鼠胚胎期造血干細胞發育



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