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NEJM:寒冷性蕁麻疹或為顯性遺傳病

來源:醫脈通 作者: 2012-2-5
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摘要: 美國國立衛生研究院和國立人類基因組研究所等多家機構支持的一項家系基因組研究顯示:包括寒冷性蕁麻疹在內的多種自身免疫性疾病可能與PLCG2基因突變相關,且屬于顯性遺傳性復合疾病中的一型。此次的研究對象是3個家系,他們是一組對感染和自身免疫性疾病敏感的顯性遺傳性復合疾病家族,往往合并寒冷性蕁麻疹或合并某些抗......


        美國國立衛生研究院和國立人類基因組研究所等多家機構支持的一項家系基因組研究顯示:包括寒冷性蕁麻疹在內的多種自身免疫性疾病可能與PLCG2基因突變相關,且屬于顯性遺傳性復合疾病中的一型。該研究成果發表在1月26日出版的《新英格蘭醫學雜志》(The  New  England  journal  of  medicine)上。

        此研究基于孟德爾法則(Mendelian  analysis)對于免疫調節障礙分析對宿主防御及免疫耐受相關的分子途徑的論述。

        此次的研究對象是3個家系,他們是一組對感染和自身免疫性疾病敏感的顯性遺傳性復合疾病家族,往往合并寒冷性蕁麻疹或合并某些抗體缺乏。

        采用的研究手法是:免疫表行分析法(包括流式細胞術、血清免疫球蛋白及自身抗體分析、淋巴細胞刺激、酶分析)和遺傳研究[  包括連鎖分析、定向桑格測序(targeted  Sanger  sequencing)以及針對子一代全基因組測序  ]。

        研究顯示,所有受試者均患有寒冷性蕁麻疹,其它的臨床表現多種多樣。包括:特應性肉芽腫、自身免疫性甲狀腺炎、抗核抗體陽性、竇肺感染(sinopulmonary  infections)以及常見的變異型免疫缺陷;血清中IgM、IgA水平,外周循環中自然殺傷細胞以及種類轉換的記憶性B細胞的數量下降。

        連鎖分析顯示,其中一個家族中16q染色體上的一個7-Mb候選基因區間,與一個小型疾病相關基因家族中的3.5  Mb單體重疊。這個區間包括PLCG2基因  [  該基因編碼磷脂酶Cγ2(PLCγ2)——一種在B細胞、自然殺傷細胞及肥大細胞中表達的信號分子  ]。表達PLCG2的細胞在37°C  時信號傳導減弱,但在低于生理體溫時信號傳導增強。

        互補DNA測序顯示,有兩個家族雜合子轉錄物缺乏外顯子19,在第三個家族中缺乏外顯子20~22。

        基因組測序結果,識別出與疾病共分離的3個不同的框內缺失。這些位于編碼自身抑制域區域內的基因缺失,可產生具有結構性磷脂酶活性的蛋白產物。

        研究最終得出結論:PLCG2  中的基因組缺失引發PLCγ2功能激活,  導致多個白細胞亞群中信號傳導異常,并導致了一種免疫紊亂(包括免疫過度和免疫缺乏雙重狀態)表型的出現。

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