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NEJM:廣譜抗癌新靶點

來源:生物通 作者: 2013-6-19
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摘要: 這一稱作為SALL4的基因,賦予了干細胞持續分化的能力,使得它們不會轉變為成熟細胞。通常情況下,細胞只在胚胎發育過程中表達SALL4,而在幾乎所有的急性髓性白血病以及10-30%的肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌和乳腺癌中,這一基因再度表達,強有力地表明了它在腫瘤形成中起作用。在發表于《新英格蘭醫學雜志》(N......


來自哈佛干細胞研究所(HSCI)的研究人員在最具侵襲性的肝癌中,鑒別出了一個已知調控胚胎干細胞自我更新的基因,由此開始積極地尋找能夠阻斷其活性的藥物。

這一稱作為SALL4的基因,賦予了干細胞持續分化的能力,使得它們不會轉變為成熟細胞。通常情況下,細胞只在胚胎發育過程中表達SALL4,而在幾乎所有的急性髓性白血病以及10-30%的肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌和乳腺癌中,這一基因再度表達,強有力地表明了它在腫瘤形成中起作用。

在發表于《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)上的一項新研究中,兩個哈佛干細胞研究所附屬實驗室證實,在小鼠肝腫瘤中敲除SALL4基因,或是用小分子抑制劑干擾它的蛋白質產物活性,都可以治療癌癥

哈佛干細胞研究所血液疾病項目負責人、新加坡癌癥科學研究所實驗室主任Daniel Tenen 說“我們的研究論文針對的是肝癌,但對于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等許多許多的癌癥,這一結果有可能也是真實的。SALL4是一個標記物,因此如果我們能夠獲得一種小分子藥物來阻斷SALL4的功能,我們或許還可以預測哪些患者易對治療起反應。”

研究一個轉錄因子的治療潛力在癌癥研究領域并非是一件尋常的事情。由于難以開發出可以安全干擾遺傳靶點的藥物,研究人員通常都會避開轉錄因子。大多數的癌癥研究人員都將他們的注意力集中放在激酶上。

哈佛干細胞研究所的研究人員探究了SALL4基因的基礎生物學,由此揭示出了在癌細胞中干擾其活性的另一種方法。SALL4基因的蛋白質產物可引起一種腫瘤抑制基因關閉,由此導致細胞失控性分裂。利用這一認識,研究人員證實用類藥分子來靶向SALL4蛋白,可以終止腫瘤生長。Tenen 說:“制藥公司通常判定,一個靶點如果既不是一種激酶,也不是一種細胞表面分子,那么它就是‘無藥可及’的。對于我而言,如果說什么事情是‘做不到的’,那作為一名生物醫學科學家無疑是在給自己設限。”

今年早些時候,Tenen的合著者、哈佛干細胞研究所附屬機構成員、哈佛醫學院Brigham婦女醫院助理教授Li Chai,在《血液》(Blood)雜志上發表了一篇研究論文,報告稱證實一種SALL4抑制劑在白血病細胞中顯示出類似的治療潛力。

Li Chai從急性髓性白血病患者處取得血液樣本,用干擾SALL4蛋白活性的抑制劑來治療白血病細胞,隨后將血液回輸到小鼠體內。結果小鼠體內相同的癌癥逐漸地消退。

Li Chai說:“能夠站在這類新藥開發的前沿,我感到非常的興奮。作為一名臨床科學家,如果我能夠找到一類對正常組織具有非常低毒性的新藥,我的患者就可以獲得更好的生活質量。”

Li Chai和Tenen現正與哈佛干細胞研究所執行委員會成員Lee Rubin,以及Dana-Farber癌癥研究所的James Bradner展開合作,致力克服藥物開發存在的技術挑戰,并證實SALL4干擾治療其他癌癥的潛力。

Tenen說:“我認為作為學術機構,我們尋求制藥公司的參與,是因為他們能夠比我們更好地完成這類事情。但是,作為一名專業學者,我想去追查制藥公司不會觸及的一些重要的生物靶點——因為如果我們不這樣做,誰還會呢?”


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