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甲型H1N1流感病毒重要蛋白研究獲突破

來源:微生物所 作者: 2010-9-20
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摘要: 經過近一年的攻關,中國科學院微生物研究所高福研究組對2009甲型H1N1流感病毒表面的兩個重要蛋白——血凝素(HA)和神經氨酸苷酶(NA)的研究取得重要突破。基于結構生物學信息,研究者發現2009甲型H1N1流感病毒與季節性流感病毒的HA和NA有很大的差別,這解釋了2009年甲型H1N1流感病毒引發大流行的部分原因。有關HA的研究......


經過近一年的攻關,中國科學院微生物研究所高福研究組對2009甲型H1N1流感病毒表面的兩個重要蛋白——血凝素(HA)和神經氨酸苷酶(NA)的研究取得重要突破。



基于結構生物學信息,研究者發現2009甲型H1N1流感病毒與季節性流感病毒的HA和NA有很大的差別,這解釋了2009年甲型H1N1流感病毒引發大流行的部分原因。該發現對于甲型H1N1流感相關藥物的設計和開發具有重要的指導意義。



有關HA的研究成果發表在今年5月的《蛋白質與細胞》(Protein  &  Cell)雜志上;NA的研究成果則于9月19日在線發表在《自然—結構和分子生物學》(Nature  Structural  &  Molecular  Biology)雜志上。



流感病毒是引起季節性、流行性流感和偶發的流感大流行的致病因子,病毒表面有兩類重要的囊膜蛋白:HA和NA。從結構上講,HA有1~16型,NA有1~9型,兩者排列組合成多種病毒亞型,2009甲型H1N1流感病毒即為HA第1型與NA第1型的組合。



兩種蛋白的功能各不相同。HA負責識別宿主細胞表面的唾液酸受體,協助病毒囊膜與宿主細胞膜的融合,在病毒導入宿主細胞的過程中發揮重要作用。HA還是一個重要的表面抗原,抗HA的抗體可以中和流感病毒。



NA則負責移去細胞受體末端與HA結合的唾液酸,有助于新生病毒粒子的釋放和遷移,防止病毒聚集。目前,臨床上廣泛使用的抗流感病藥物扎那米韋(Zanamivir,瑞樂沙)、奧塞米韋(Oseltamivi,達菲)就是針對NA酶活性中心設計的。因此,研究這兩類蛋白對于揭示特定病毒株的致病性、疫苗與藥物研發等具有重要意義。



2009年3月在墨西哥暴發的甲型H1N1流感病毒,迄今仍在世界范圍內廣泛傳播,造成了巨大的經濟和社會損失。2009甲型H1N1病毒基因片段由禽源、人源及豬源流感病毒基因重排而成,它與1918大流行流感病毒在許多方面有很高的相似性。



該研究組選取2009甲型H1N1流感病毒典型毒株A/California/04/2009(H1N1)的HA和NA作為研究對象,表達純化了這兩種蛋白并通過X-射線衍射的方法解析了它們的晶體結構,分辨率分別達到了2.9?魡和1.9?魡。



對2009HA結構的分析發現,它與1918年大流行HA的整體結構以及抗原位點(包括5個確定的抗體識別表位:Sa,Sb,Ca1,Ca2和Cb)高度相似,但與季節性流感差別很大。研究者推測,2009HA可被1918流感患者或病毒攜帶者的血清中和,該觀點解釋了年輕人對2009甲型H1N1流感易感,而老年人則具備更強的抵抗力這一現象。



研究組還發現,2009HA有增強的堿性區,可提高病毒侵染力。但2009HA堿性區附近第N279位與季節性流感及1918HA相比,多了一個糖基化位點,這個糖基化位點可以阻礙堿性區作用,并可能干擾抗體識別,可導致病毒毒力減弱,對宿主細胞的致死性減弱,病毒毒力達到動態平衡,從而有利于自己在宿主體內的大量擴增與侵染。



A型流感病毒的NA共有9個亞型,按照其一級序列可被分為兩組:N1、N4、N5和N8被分為第1組,而N2、N3、N6、N7和N9被歸類為第2組。第1組NA的主要結構特點在于它的催化位點中有一額外的空洞,稱為“150-洞”,根據這個特殊空洞可設計合成一些新型NA抑制劑



從系統發生角度上看,2009NA屬于典型的第1組成員N1。但研究者解析其晶體結構后發現,與其他典型的第1組N1相比,2009NA并沒有“150-洞”,由此推測針對“150-洞”的藥物對于2009甲型H1N1流感病毒作用效率減弱,甚至無效。



對此,研究者建議,在設計合成新型抗2009甲型H1N1流感病毒NA藥物的時候,須避免針對“150-洞”的設計方法,而應將目光集中在更小的酶活區域。在設計其他NA亞型流感病毒藥物的時候,也應充分考慮第1組和第2組NA的區別,來設計特異性的藥物。



該項研究的牽頭人高福2004年從牛津大學回國,組建了病原微生物與免疫學實驗室,研究重點是基于結構的病原與免疫相關蛋白的功能研究。該項研究得到了中國科學院“流感大流行應急啟動項目”和科技部“流感大流行‘973’項目”的共同支持。

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