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生態學家警告日本或出現獾殺戮危機

日本獾。圖片來源:alpsdake/CCBY-SA4.0 在日本九州島,農民經常會誘捕并且刺死在當地被視為有害動物的獾。不過,生態學家表示,這一做法正在失去控制。在九州島鹿兒島縣,被殺死的獾數量從...即將發布

日期:2017年6月12日 - 來自[技術要聞]欄目
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英專家警告:亂服止痛藥曲馬多可致命

  【環球網報道】據香港“東網”10月9日報道,英國一名病理學家表示,止痛藥曲馬多(Tramadol)是致命度高的藥物,甚至比海洛因或可卡因等毒品更致命,他認為有必要提升監管力度。

 

  據報道,克蘭(Jack Crane)表示,由于曲馬多是處方藥物,因此不少人以為它是安全的,而不知其潛在風險。當曲馬多跟其他藥物或酒精同時服用,就會變得危險。

 

  前年,北愛爾蘭有33人因服用曲馬多喪生,包括1名16歲少女及七旬老翁。而在前年,英國就有240宗死亡個案。

 

  克蘭認為,有必要提升對曲馬多的監管力度。(記者程君秋)

日期:2016年10月10日 - 來自[用藥指南]欄目

從FDA對海正藥業的警告信,感受飛檢到底是怎樣一回事?

1月中旬,全國食品藥品監督管理暨黨風廉政建設工作會議在北京召開。會上,國家食品藥品監督管理總局局長畢井泉就2015年的工作與2016年的工作重點做了報告,其中2015年,各級食藥監共同對中藥材、中藥飲片、銀杏葉藥品、生化藥等重點產品進行了飛行檢查、專項檢驗和集中整治,共收回藥品GMP證書143件。

此外,在2015年下半年,GSK天津工廠因不符合歐盟GMP要求而被停產,輝瑞大連工廠因不符合FDA的要求而被警告并要求整改。

那么飛檢到底會起到怎樣的震懾作用?對于不是負責實際生產的大多數業內人士或者創業企業而言可能并沒有一個直觀的印象。因此,我們不凡來看看FDA2015年12月31日針對對于浙江海正藥業發出的警告信。

事件回放

2016年1月6日,浙江海正藥業股份有限公司(以下簡稱“公司”)發布公告稱,公司此次收到的FDA警告信及2015年9月收到的進口警示函均是2015年3月FDA對公司臺州工廠的原料藥現場檢查觸發的。FDA在警告信中針對公司所提交的整改報告中存在的不足提出整改要求,公司會積極就警告信中的各不足項在FDA規定時間內遞交回復報告,具體說明公司所采取的各項整改措施和完成計劃。FDA將在公司完成整改后到公司進行跟蹤審計,公司會盡最大努力爭取盡快解除警示。

同時,海正藥業表示,公司臺州工廠因FDA進口警示而暫時不能進入美國市場的原料藥為13個,現有16個原料藥仍被允許在美國銷售,被列入進口警示的13個原料藥2015年1至8月在美國市場的實際銷售收入為1.77億元,原預計2015年9至12月在美國市場的銷售收入為0.62億元。

警告信內容

FDA在警告信中表示,浙江海正藥業臺州工廠在生產中嚴重偏離了CGMP的要求,這些偏離導致公司所生產的藥品成為《聯邦食品藥品和化妝品法》第501(a)(2)(B)節涵義下的摻雜,即藥品的生產、加工、包裝、貯存等行為不符合cGMP要求或者不按CGMP運行或者不按CGMP管理。

在警告信中,FDA列舉了一些檢查中存在的問題,但表示可能并不僅僅局限于此。

第一、海正藥業沒有制定出很好的數據訪問和管理措施,部分數據在未經授權的情況下被相關人員獲得,并進行了更改。

在檢查中,FDA調查員發現大量的化驗室控制資料缺失,這導致海正藥業的電子數據和紙質數據存在篡改的可能,從而無法判定其生產的藥品是否符合規定和標準。除此之外,FDA調查員還發現海正藥業在缺乏相關論證的情況下對樣品進行重復試驗,但卻刪除了相關的數據分析結果,整個工廠在生產過程中存在多處數據造假,海正藥業有必要就相關問題進行明確說明和糾正,從而防止生產行為嚴重偏離CGMP的相關要求。

a)在檢查中,FDA審核了36#HPLC系統的電子日志,發現2014年2月6日該系統的審計追蹤功能并沒有激活,而工廠的一名化驗員卻在當日進行了80次針對某原料藥穩定性驗證批含量和雜質的HPLC檢驗。由于審計追蹤功能更被關閉,工廠的質量部門和實驗室員工無法證明這些批次的記錄數據是真實可靠而未進行過偽造或篡改。同時,包括樣品溶液記錄和天平稱重打印結果等所有支持性原始數據均被棄用,此外,樣品分析數據也沒有記錄在儀器使用日志上,檢驗結果被從硬盤刪除,所有支持性譜圖均被廢棄。審計追蹤功能在2014年2月8日重新激活,然后重復了相同的樣品檢測。在2014年3月,向FDA提交的報告中,海正藥業將該日的檢測作為支持該原料藥的DMF文件。

在檢查過程中,FDA就該問題詢問了相關的化驗員,但其表示關閉激活功能的化驗員另有其人,且已離職。因此,海正藥業無法解釋為什么會關閉,也無法說明為什么數據遭丟失和遺棄,因此也無法證明數據符合cGMP的標準。

在海正藥業的回復中,公司假定初始的原始數據是因為系統適用性失敗導致結果無效才被刪除的,且承認不應該沒有經過化驗室事件調查即宣布數據無效,但FDA認為回復不夠充分,沒有證據支持海正藥業關于“初始的原始數據是因為系統適用性失敗導致結果無效才被刪除”的說法,因為海正藥業已刪除了那些樣品分析的所有原始記錄。

b)在審核28#HPLC系統電子記錄時,FDA調查員發現海正藥業兩名化驗員刪除了2014年2月21日樣品序列中的部分數據,該序列涉及某批原料藥含量、雜質和鑒別的測試。

在檢查期間,FDA調查員審核了海正藥業用于該藥品批放行決策的數據包。該數據包括了44個HPLC進樣結果,但是生成這樣數據儀器的電子審計追蹤卻顯示總共有61個,這意味著有17個原始數據被從報告序列中刪除,從而給調查員產生只有44個的錯覺,但調查員在一個備份文件夾里發現了這些失蹤的數據。

針對上述問題,海正藥業在回復中表示該批藥品是銷往中國市場的,是準備對其進行復測,以便判定是否符合中國市場的法規要求。(中國人民真悲催)

同時海正藥業還表示,部分刪除的數據是用于生產調試或者培訓,刪除的數據并不影響產品的合格,但FDA認為此回復不夠充分,無論如何都不應該出現刪除數據的行為。

c)在審核28#HPLC電子記錄審計時,FDA調查員發現一名實驗員在進行某原料藥某幾批含量、雜質檢驗中,使用了“預進樣”。該預進樣發生在2014年5月4日到6日。但樣品序列的數據卻被從系統中刪除,儀器使用日志中沒有記錄該檢測,所有支持性電子原始數據均被棄去,這些批次的測試結果隨后被記錄在2014年5月7日,而這天使用32#HPLC系統重復了該樣品檢測。

在FDA的檢查中,海正藥業的一名化驗員提供了原始檢驗記錄供審核。根據此名化驗員所述,重復測試是因為柱效太差。化驗員沒有啟動實驗室事件調查,也沒有在儀器使用日志上記錄原始檢測信息。當我們質疑為什么會刪除原始色譜時,這名化驗員沒有回答我們。

在海正藥業的書面回復中,聲稱該名化驗員后來回想起刪除這些數據(圖譜)是因為柱效差,可能會使得數據無效。但FDA認為作為質量控制部門,在做出批放行決策時,必須審核所有可能的分析數據。如果化驗員刪除了不符合的測試結果,質量部門看到將是不完整的數據和產品質量信息,這對最終的產品會產生影響,海正藥業在回復中并沒有說明公司實驗室是如何控制和防止數據刪除,以及公司質量部門如何確保其賴以放行批產品和做出其它質量審核決策的記錄是真實完整準確的。

在2012—2014年期間,FDA收到了大量對于海正藥業產品含量不夠和雜質超標(OOS)的投訴,在檢查期間FDA掉超員發現在上述期間,海正藥業實驗室存在刪除含量和雜質相關數據的問題。檢查中,針對61個投訴中的4個,FDA要求海正藥業實驗室提供相關批次的原始分析數據,但由于數據都已被刪除,實驗室無法提供相關資料。那么,沒有這些投訴相關批次的原始檢測數據,FDA認為海正藥業將無法對客戶投訴進行充分調查,也無法擴展公司的調查來確定是否有其它批次受到相同問題的影響,也無法采取糾正措施,例如必要時的產品召回。

在海正藥業的回復中,表示將會聘請第三方機構,設定用戶權限,升級至具有審計追蹤功能的電腦系統,但是僅僅如此,FDA認為不足以糾正此次調查中發現的大量數據造假和數據刪除的問題,并防止其再次發生。

FDA要求海正藥業的高級管理層有責任確保第三方審計的范圍和深度是充分可靠的,包括對復雜電子系統和其做假可能性的全面評估,同時,還要保證文件記錄的全面有效。

針對上述問題,FDA要求海正藥業在此次警告信的最新回復中,應包括以下幾方面內容:

1)一份完整全面的調查和評估報告。說明方法,結果應包括數據缺陷的廣泛程度及其根本原因結論,可能會涉及記錄控制、同步記錄、數據刪除以及其它相關數據記錄。

2)一份風險評估。評估所發現的問題對公司所生產產品的影響,同時還要確定公司目前有問題的文件記錄對已經銷售出去的產品可能存在的影響后果。

3)一份管理辦法。其中應包括詳細的全球糾正和預防措施計劃。應明確公司將采取怎樣的行動,如聯系公司客戶、召回藥品、實施附加測試等。同時還要明確將會采取怎樣的控制措施來防止類似事件的再次發生,例如修訂程序、實施新的控制、人員培訓或再培訓等。

第二、某些需要進行微生物測量和控制的原料批次卻未進行相關的測試分析。

2015年3月2日,FDA調查員發現在6#培養箱中的所有14個培養皿已經干裂,這將會影響微生物促生長和準確計數,進而影響數批原料藥的檢驗結果。

對此,海正藥業回復表示開裂是由于玻璃培養皿變形導致的,且這個問題僅限于這14個培養皿中,并且公司已重新檢驗了相應批次。

但FDA認為,海正藥業的回復是不充分的,因為調查沒有考慮用相同變形玻璃培養皿的其他批次的檢驗。并且,FDA不同意企業的說法,不認為干裂的培養皿僅限于2015年3月2日觀察到的14個培養皿。2015年3月5日,調查員還觀察到另一個培養箱SPX-150(序號061103-811-0003)中也有兩個干裂的培養基。

從2012-2014年,FDA收到了海正藥業多個客戶關于微生物結果超標(OOS)的投訴,但在海正藥業的回復結論中表示只有很少的客戶投訴微生物檢測結果超標,之所以多個客戶投訴,是因為投訴客戶使用的檢測方法與公司的方法存在差異。

另外,回復中海正藥業也沒有說明其最近對干裂培養基的調查之后將采取怎樣的改進措施例如,公司沒有對收到微生物檢驗超標投訴的批次重新檢驗,甚至在FDA調查員指出該缺陷后也沒有復測。你們缺乏科學的論證來支持你們所說的“你們客戶的OOS發現是不準確的或無意義的”結論。

針對該問題,FDA要求海正藥業在最新的回復中,應包涵以下幾方面內容:

1)通過獨立的實驗室來對所有可能受影響批次進行追溯性微生物檢驗,并提供加快的時間表,承諾快速應對所有結果;

2)審核所有微生物學檢驗方法,以確保是適用預期用途的有效;

3)如果實行了改進措施,請提供明確的改進措施說明,例如:已從外部供應商購買新的完好的培養皿;

4)新的預防、糾正管理操作規程;

5)問題審核、改正和變更的記錄數據。

檢查中數據收集存在的問題

在檢查期間,海正藥業無法及時提供相關的數據給FDA調查員。

一次,FDA調查員觀察到一名實驗員從一臺HPLC儀器控制電腦中撥出了一個U盤,于是要求提供這個U盤時,該名實驗員卻帶著U盤離開了房間。大約15分鐘后,相關管理人員提供給調查員一個U盤,并盛傳這即是被實驗員帶走的U盤。但顯而易見,調查員無法確認是否是同一個,即使是同一個,也無法確認其中所存儲的數據與帶走時的數據一致。

根據《美國食品藥品和化妝品法案》第501(j)部分規定:當企業主、操作員或代理人延誤、否定、限制或拒絕檢查時,其所生產的藥品將被視作摻雜處理。

結論

FDA表示,本警告信中所列舉的偏差并未涵蓋所有的問題,我們也已經知道企業在改正方面做出了巨大的努力,但我們仍將在企業全球性的改正措施完成后,進行跟進檢查。

如果因為收到本警告信或其它原因,公司考慮減少該工廠藥品的生產量或者生產品種,請立即通過drugshortages@fda.hhs.gov郵箱聯系CDER藥品短缺專員,以便FDA可以通過最有效的方式參與貴公司的討論,并制定出符合法規要求的辦法。同時,聯系藥品短缺專員也意味著公司有責任按照21 U.S.C. 356C(a)(1)的要求報告藥品生產中斷情況,以便FDA盡快采取有效措施規避因藥品短缺所帶來的對患者健康的傷害。

在公司未完成所有糾正措施并經FDA確認之前,FDA將會暫停公司作為藥品生產商所提交的所有新申報和增補申報。

鑒于檢查期間發現的問題,FDA已于2015年9月9日將海正藥業置于66-40號進口禁令清單中。如果未能糾正這些問題,FDA將會根據《聯邦食品藥品和化妝品法案》第801(a)(3)部分條款,拒絕許可所有在Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd., 46 Waisha Road, JiaojiangDistrict, Taizhou City, Zhejiang Province生產的產品,因為其生產方法和控制不符合相關的CGMP要求。

收到此信的15個工作日內,請書面詳細告知本辦公室,公司為糾正和預防此類問題再次發生所采取的相應措施。

如果企業在15個工作日內無法完成改正措施,請說明延誤原因以及預計完成整改的日期。如果不再生產或銷售有關藥品,請給出停止生產的日期和理由。

日期:2016年2月5日 - 來自[技術要聞]欄目
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WHO警告食源性疾病發病勢頭強勁


世界衛生組織(WHO)進行了全球范圍內的食源性疾病統計。結果顯示,每年大約有十分之一的人由于食用了不潔食物而感染疾病。其中,食源性疾病是導致5歲以下兒童死亡的重要因素。

梅奧診所的傳染病專家Pritish Tosh說道,“這是一個發人深省的消息。這使我們知道,清潔水源和食品衛生問題在世界各地市多么的重要”。

世界衛生組織發布的報告中的關鍵數據包括:

——每年全世界有6億人口正在遭受食源性疾病的困擾;

——每年全世界有約42萬人死于進食不潔食物所引起的疾病;

——5歲以下兒童是食源性疾病導致死亡的高危人群,平均每年有125000名兒童死于此類疾病;

——非洲和東南亞的食源性疾病發病率最高;

世界衛生組織報告說,食源性疾病大多發生在低收入和中等收入國家。該類疾病的發生與很多因素有關,比如用受污染的水做飯,居住和飲食的環境衛生很差以及食品儲藏環境不佳等。

Tosh博士說道,“這類環境衛生問題涉及面非常廣泛。飲用水和食物容易遭受微生物的污染,特別是病原體。如果人們進食這類被污染的食物和水后就有很大可能會導致多種疾病的發生”。

Tosh博士繼續指出,解決食源性疾病的關鍵是要改善公共衛生技術設施的建設,這樣才能保證發展中國家人們的基本衛生保健。如果不注意飲食衛生的話,上至老人下至小孩都有很大可能會感染食源性疾病。 

日期:2016年1月6日 - 來自[技術要聞]欄目

湯森路透:GMP合規,防患于未然

隨著藥物供應鏈的日益復雜化,傳統上一直受到嚴格監管的市場也開始越來越多地從監管較弱的 地區采購原料。因此,美國和歐洲等地的監管機構正在設法發現存在于供應鏈每個環節的潛在的安全 性風險。以下,本文將通過綜述各國 cGMP 實施的情況,尤其是美國 FDA 發送警告信總結,展示全 球 cGMP 領域的最新進展。

美國

盡管有很多公司在GMP 合規上投入巨大,但是我們仍舊看到,不少公司因為未能遵守安全流程而被警告。美國藥監機構 FDA 對于在現場檢查過程中發現的缺陷,并企業未能給予正面回應并解決的 情況下,會向企業發送警告信。如圖一所示,根據湯森路透的Cortellis 藥政法規情報(CRI),2014 年美國 FDA 發出了 74 封警告信。雖然相對于2009 年峰值的 122 封警告信來說,2014 年的情況不是 最糟糕的,但仍舊相當可觀。從圖三可以看出,2010 年之后,因cGMP 違規而發出的警告信數量激 增。而且,自此之后此類警告信數量一直居高不下。尤其是在 2014 年,cGMP 相關違規行為已經上升到最近 10 年來的第二高度。

這些違規行為并不是發生在那些小型、初創的公司,而是發生在有一定歷史的、覆蓋整個產業鏈的公司,比如太陽制藥(Sun)、奧貝泰克(Apotex)和 Cadila 制藥。雖然GMP 違規是全球性的問題,但數據顯示,印度作為全球原料藥供應的領軍者之一,該國藥廠是接受 FDA 警告信的重災區。另外,盡管當前FDA 的監察已經轉向多種類型,但涉及GMP 的記錄和報告、實驗室控制以及生產和流程控制仍舊是違規發生頻率最高的。中國收到FDA 警告信的情況如圖四所示。

圖一:FDA 每年發布的警告信數量

圖二:2004 年至 2014 年 FDA 發出的警告信中各類違規類型的比例

圖三:每年因 cGMP 違規而發出的警告信數量

最近美國FDA 正在改變對制藥行業進行監管的方法,以保證行業內的各家公司能更好地遵守GMP。該機構通過實施“仿制藥用戶收費法”(GDUFA),要求公司在提交生產設施、藥物申請和藥物主文件(DMF)申請的時候繳納一筆強制性的費用,FDA 就可以使用這筆收入來雇傭和培訓增加的監察人員。未來,FDA 預期增加對基礎設施的檢查頻率,以提高發現潛在風險的能力。一旦美國FDA實施質量衡量計劃(Quality Metrics Initiative),制造商將被要求每年向 FDA 提供它們遵守 GMP 的信息。基于對這些信息的分析,FDA 將給每個公司打分,而分數將決定公司工廠被檢查的頻率。FDA 所要求收集的衡量指標可能包括一些滯后指標,如每批藥物的拒收率和關鍵投訴率。

此外,FDA 還可能會使用一些指導性的指標來衡量質量和流程,以確定一家公司的總體評分。其目的是對嚴格遵守質量 標準的合規行為進行獎勵,而不是簡單地對違規行為進行懲罰,并希望籍此可以使警告信數量持續下降。

歐盟

與FDA 相同,歐洲藥品管理局(EMA)最近也對政策做了改動,希望能夠在藥物供應鏈中的每 一步都確保 GMP 合規。歐盟 GMP 最近剛剛做了修訂,特別指出某些產品必須在專門的地方生產以避免交叉污染。此外,根據2013 年1月開始實施的“反假藥指令”(Falsified Medicines Directive),所有出口到歐盟地區的原料藥必須服用當地監管機構簽發的書面證明,以確保產品生產所遵循的 GMP 標 準與歐盟的 GMP 等同。一些國家(瑞士、澳大利亞、美國和日本)被歐盟列入“白名單”。這些國家的原料藥生產商若通過當地的 GMP 檢查,將被視為等同于通過歐盟的GMP。

EMA 維護著一個名為EudraGMDP 的數據庫,該數據庫包括所有歐盟監管當局發出了 GMP 違規公開報告。歐盟每個國家都有自己的藥物監管機構,最近的違規報告中有意大利、法國、德國和西班 牙當局發布的報告。印度的制造商則頻繁出現在 EMA 的違規名單上,包括一些耳熟能詳的名字,如Wockhardt 和蘭伯西(Ranbaxy)。

印度和中國是全球最大的原料藥供應國,然而這兩個國家中沒有一個被列入歐盟的 GMP 標準“白名單”。這兩個國家的藥品監管當局都實施和維持著GMP 標準,但是并沒有對醫療產品和原料藥的GMP 標準作出區分,而且監管法規的數量和復雜性也無法與受嚴格監管的市場相比。

其他非藥政國家

除了上面提到的幾個藥物的大市場,很多小規模的市場也正在通過實施 GMP 標準大踏步地改進藥物安全警戒工作。

巴西在執行國家藥物法規上相對較晚。該國于 1995 年頒布了第一部 GMP 指南。現在,巴西的衛生監管機構ANVISA 要求,所有進口到該國的原料藥都必須注冊。最近ANVISA 還增加了海外檢查的頻率,以確保所有進入該國的藥物都符合 GMP 標準。2015 年4 月1 日,湯森路透Newport 數據庫列出了獲得ANVISA 頒發的 GMP 證書的產品,共有來自于181 個國家的455 個產品。其中,對進口的原料藥共頒發的110 張證書,中國28 張,印度23 張,德國12 張,意大利11 張。

墨西哥衛生部通過聯邦衛生風險保護委員會(COFEPRIS)最近更新了針對原料藥的 GMP 要求。2010 年10 月,墨西哥衛生當局發布了新文件,設定了 GMP 證書的新標準。

圖五: 墨西哥藥監局 COFEPRIS (上圖) &巴西藥監局 ANVISA (下圖)對于外國 API 設施的審查

Newport Premium數據庫的數據顯示,墨西哥頒發的進口原料藥證書中的一半發給了印度公司,將近四分之一發給了中國公司。

印度的衛生和家庭福利部已經委派中央藥品標準控制組織(CDSCO)發布原料藥出口歐盟所需的認證文件。雖然印度各地政府都對本國使用的原料藥進行GMP監管,但是這些標準并不等同于歐洲標準。CDSCO的任務就是確保那些出口到歐洲的生產商符合ICH Q7標準。僅在2013年,CDSCO就給幾十家原料藥生產商發布了超過2000個原料藥檢查報告(圖1)。

全球統一及影響

隨著全球制藥市場的持續增長,監管市場和新興市場之間形成更多的供應鏈,因此各國GMP標準統一的需求日益增加。雖然可能永遠都不會出臺一套涵蓋全球制藥行業的GMP指南,國際醫藥品稽查協約組織(PIC/S),一個全球各國官方藥品稽查機構組成的國際聯盟,已經在GMP領域開展合作。PIC/S采用國際化的GMP標準,其目的在于促進各個機構(當前有44個)間的聯系,分享在GMP和相關領域的信息和經驗,以及互相培訓GMP檢查員。日本和韓國的監管當局已經成為了PIC/S的會員。另外,來自于8個國家和地區的監管當局,包括墨西哥和克羅地亞,也已經提出申請成為PIC/S的會員。

之前監管較弱市場的很多公司最終的結果要么是增加投入,用于增加培訓和改進基礎設施,要么就做出決定只供應本地藥品市場。但不論是哪種結果都可能導致原本依賴于這些低價市場的消費者不得不面臨藥品和原料藥價格的上漲,當然價格上漲換來的是更安全更有效的藥物。另外,通過對于產品的研究,原料藥企業可以及時的發掘潛在的機會。關鍵廠商一次意外的停產會導致重要藥物在供應鏈上的突然缺貨。而原料藥企業如果能抓住這些機會,就有可能獲得意外的收獲(通過湯森路透Newport、Cortellis等數據庫的數據發掘分析,可以發掘潛力產品的方向)。

日期:2015年12月28日 - 來自[環球]欄目
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廣西桂林141家餐飲單位被警告或責令改正

今年1月起,廣西桂林市開展為期一年的治理“餐桌污染”專項整治行動,截至目前,專項行動第一階段圓滿結束并取得初步成效,該市共有141家餐飲單位和企業被當場警告或責令改正。

桂林市委、市政府對此次專項整治行動高度重視,主要領導分別作出批示,要求該市各級各相關部門堅決打好桂林市食品安全長治久安攻堅戰,并將2015年定為餐飲監管的“嚴管重罰年”,確保人民群眾“舌尖上的安全”。

桂林市有關部門組織7個檢查組,對轄區大型餐館、學校食堂(含托幼機構)、旅游餐飲企業等開展“地毯式”食品安全大檢查、大排查。檢查中發現個別單位使用過期食品添加劑;少數企業或單位食品添加劑沒有做到“五專兩公開”;食品采購記錄不規范,不利于追溯食品安全源頭;部分企業和單位功能間混用,以及采購“三無”產品等現象。共查處《餐飲服務許可證》超過有效期餐飲單位1家、擅自改變經營地址未取得餐飲服務許可證仍從事餐飲服務活動的餐飲單位1家、涉嫌偽造《餐飲服務許可證》從事餐飲服務活動的餐飲單位1家,當場警告處罰餐飲單位24家,責令改正54家;另外在對學校食堂和旅游餐飲的隱患排查行動中,責令整改學校食堂(含托幼機構)24家、旅游景區餐館13家、旅游接待賓館21家、旅游團餐接待單位2家。

此外,桂林市還對該市143個批次的大眾消費餐飲食品進行監督抽檢,合格率為96.5%,不合格食品處置率達100%;快速檢測餐飲食品534個批次,涉及餐飲單位196家,合格率為100%。

下一步,桂林市將通過監管部門的通報會、實地監管指導、媒體曝光“黑名單”等方式,嚴格治理“餐桌污染”。  



日期:2015年7月11日 - 來自[安全快報]欄目

中國企業收到FDA警告信5大原因

美國食品藥品監督管理局(FDA)警告信是給予違反美國《食品、藥品和化妝品法案》的企業或個人的第一官方告知書。FDA檢查官員對醫藥產品生產企業質量保證體系進行現場檢查,并以483表的形式要求企業解釋檢查中出現的問題。若得不到滿意的解釋,即發出警告信,意味著FDA將拒絕此企業產品進入美國市場,并且建議不批準所有使用此企業產品生產的新藥申請。

我國企業收到警告信的主要原因有如下幾點。

1 、人員和培訓

質量保證部門和質量控制部門負責人學歷、經驗不足,或與從事的工作不符,沒有經過相應的培訓,不能滿足生產和質量保證的需要。

FDA并不強制規定質量保證部門和質量控制部門人員的學歷和經驗,但會根據現場檢查中發現的問題對人員的資歷提出質疑。例如,FDA在檢查某廠時發現其質量保證部門出現的所有問題都涉及化學和微生物學領域,進而審查了工廠的質量管理人員組織情況,發現質量保證部門和質量控制部門的所有人員中,只有2人具有工科學士學位,1人具有中專學歷和執業藥師資格。

此外,FDA檢查官通過現場提問發現,從事檢驗分析的檢驗員及質量控制部門負責人都不能正確回答與產品質量檢驗相關的問題,明顯缺乏適當的化學和微生物學知識技能的培訓。結合以上兩方面情況,FDA認為此廠人員資歷及后期培訓都不能滿足產品的生產需要。

2 、記錄

記錄是對醫藥產品生產和質量管理過程最直接、最真實的反映,因此FDA非常重視對記錄的審查。某些企業記錄的真實性、準確性、及時性和完整性不能令FDA滿意。例如FDA檢查某廠記錄時發現記錄的新舊程度、簽名筆跡均存在疑點,由此推定此廠的記錄缺乏真實性。任意丟棄、篡改原始記錄的問題在FDA給中國企業的警告信中時有提及。

3、 驗證

驗證是GMP實施中的難點,也是FDA的檢查重點。FDA給中國企業的警告信中對工藝驗證、分析方法驗證、清潔驗證等方面的缺陷都有涉及。問題最多的是分析方法驗證,其中又以驗證參數設置不合理和缺項最為常見。例如,FDA發現某企業分析方法驗證中缺少準確性這一驗證參數,從而認為其分析方法不可靠,通過此套分析方法檢驗合格的藥品質量不可信。另一企業也是由于系統適應性試驗驗證參數不全而受到FDA警告。

4、實驗室管理

實驗室管理是FDA檢查的另一重點。實驗室中的藥品質量檢驗操作較一般生產操作更為復雜,對人員素質的要求較高。而我國醫藥企業檢驗員專業素質普遍偏低,檢驗的實際操作與SOP不符,分析檢驗方法與DMF不符等現象較為常見。

5、 溝通

從警告信內容中反映出中國企業普遍缺乏與FDA溝通的能力和經驗。FDA發現企業CGMP方面的問題后首先會以483表的形式列出所有問題,并給企業一段時間進行改正和彌補。FDA不但希望企業能夠及時彌補這些缺陷,還希望企業能夠將改進和彌補的情況如實全面地向FDA匯報。而中國企業往往忽略了與FDA的溝通,從而失去避免收到警告信的最后機會。例如,FDA對某企業提出了人員培訓不足的問題后,該企業雖然按照FDA要求對人員進行了重新培訓,但在483表中僅簡單說明此事,并未說明詳細培訓計劃及完成時間等細節,以致FDA懷疑其彌補行為的可信度,仍然對此問題給予警告。

結論

警告信是經FDA高層核準發布的,具有嚴肅性、權威性,其內容反映的問題有一定的代表性。警告信所反映的問題從宏觀層面上看,可以發現國際制藥工業產品質量控制的趨勢和普遍存在的問題;從微觀層面上看,可以從FDA的監管重點、意圖和現場檢查的思路,分析企業在質量管理體系方面存在的問題和改進的辦法。

我國企業的制劑和原料藥生產質量管理水平與美國行業水平相比還存在較大差距,應盡快提高;我國醫器械生產企業質量管理水平與美國的差距稍小,應把握時機,積極學習國外先進管理經驗和技術,進一步提高。醫藥產品生產企業在完善自身質量保證體系的同時,應注意提高與FDA等國外藥事管理部門溝通的能力,積累溝通經驗,為我國醫藥產品全面走向世界打好基礎。

日期:2015年2月5日 - 來自[動態]欄目
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Savaysa的黑框警告使第一三共制藥蒙上陰云

    近日,第一三共制藥(Daiichi Sankyo)的抗凝血劑Savaysa(edoxaban)獲得美國FDA批準用于預防心房顫動(房顫)患者發生中風和全身性栓塞(SE),這是第四個上市的口服抗凝血劑(NOACs)。
    第一三共制藥加入口服抗凝血藥市場競爭,將擴大該類產品的市場容量,Savaysa會遇到來自成熟品牌藥物的競爭如勃林格殷格翰的Pradaxa(dabigatran),拜耳/楊森的Xarelto(rivaroxaban)和百時美施貴寶/輝瑞的Eliquis(apixaban)。
    不過Savaysa晚于其他藥物上市并不是唯一需要克服的障礙,FDA已經決定“黑框警告”Savaysa不應用于肌酐清除率(CrCL)大于95 mL/min的房顫患者,因為與華法林相比缺血性卒中的風險增加。這一決定將限制腎功能衰退的房顫患者使用Savaysa,造成該藥物的適用人群縮小。
    關鍵性三期臨床試驗研究ENGAGE AF-TIMI 48的陽性結果于2013年已經公布,Savaysa作為用于房顫患者的抗凝血藥物被寄予厚望,該研究為抗凝血藥用于房顫患者研究中納入患者數量最大的,超過21000名患者。研究結果可靠,發現Savaysa降低卒中風險的效果不亞于華法林,并且主要出血率明顯減少,成為上市的替代華法林的重要藥物。
    然而美國FDA限制Savaysa的使用是基于一個亞組分析,據觀察Savaysa用于腎功能受損的患者降低卒中和全身性栓塞風險的效果相比于華法林明顯減弱。
    第一三共制藥公布納入該臨床試驗的77%的患者CrCL< 95mL/min。鑒于目前用于房顫患者的抗凝血藥物有較多的選擇,多年來這些藥物通過增加適應癥,強化市場營銷和大量臨床數據的支持已經建立了品牌熟悉度,因此預計Savaysa將難以獲得較多的市場份額。
    在Savaysa獲得美國FDA批準之前,2014年9月edoxaban商品名為Lixiana獲得日本厚生省批準擴大適應癥用于房顫患者,2011年Lixiana已經在日本上市用于預防接受了膝關節或髖關節置換手術的患者發生靜脈血栓栓塞。相對于美國的監管決定,日本對Lixiana的使用范圍并沒有限制。目前該藥物正在進行歐洲的上市申請,歐洲藥品管理局將如何決定吸引著眾人的目光。(浮米網)

日期:2015年1月23日 - 來自[環球]欄目
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