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NEJM:利用基因測序譜寫“腫瘤進化樹”

《轉》譯是轉化醫學網原創編譯類品牌欄目,重點關注基因檢測、細胞治療、體外診斷、精準醫療等轉化醫學領域,旨在傳遞國外新技術、新動態,同時圍繞這些領域的知名企業、專家觀點、商業模式等也是《轉》譯關注的重點...即將發布

日期:2017年5月24日 - 來自[技術要聞]欄目
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兩篇NEJM:孩子為什么會得癌癥?


近年來,我們對兒童癌癥的理解已經越來越深入。醫生們現在面臨的挑戰是,如何更好的利用這些知識為患者提供治療和指導。隨著越來越多的兒童在癌癥中幸存下來,這樣的醫學指導應當持續終生。

孩子們為什么會得癌癥?科學家們一直認為將基因視為這個問題的關鍵。頂級醫學期刊《新英格蘭醫學》發表的一項最新研究表明,癌癥患兒的癌癥易感基因比人們想象的還要普遍。“即使家族史中沒有出現過癌癥,兒童也可能攜帶癌癥易感基因,”費城兒童醫院(CHOP)的John M. Maris說。他以Editorial的形式在同期《新英格蘭醫學》上發表了評論文章。

St. Jude'兒童研究醫院的研究人員對1120份兒童癌癥樣本進行分析,發現有8.5%的兒童和青少年患者攜帶已知的致癌突變,這一比例過去被認為是5%。令人驚訝的是,兒童癌癥患者攜帶不少成年癌癥的致病基因,比如乳腺癌和卵巢癌。這些基因是成年癌癥的主要驅動者,似乎與兒童癌癥沒什么關聯。目前還不清楚它們是不是也能造成兒童癌癥,不過研究人員推測它們應該在兒童癌癥中起到了一定的作用。

研究還顯示,攜帶癌癥易感基因的癌癥患兒只有不到一半擁有癌癥家族病史。大部分情況下,兒童遺傳到的癌癥易感突變似乎并沒有危害他們的親人。這可能是因為有些突變是在個體發育過程中自發形成的。還有一種可能是相關信息出現了缺失,兒科腫瘤醫生往往不會問及家族中的成年癌癥。這種情況是不應忽視的,因為我們所知的癌基因可能還與其它癌癥有關。

許多兒科腫瘤醫生認為,未來每個癌癥患兒都應該進行基因組測序。鑒定患兒攜帶的癌基因有很多好處,舉例來說,如果發現特定DNA影響機體對某種藥物的應答,就可以采用其它方式進行治療。

Maris指出,這項研究提供了迄今為止最全面的兒童癌癥遺傳易感性藍圖。鑒于有些癌癥突變會促使兒童癌癥的幸存者患上另一種癌癥,醫生們需要為患者及其家人提供更好的指導和建議。

日期:2015年11月28日 - 來自[腫瘤相關]欄目

兩篇NEJM:阻斷“這一個基因”可減肥

最近,加拿大蒙特利爾大學的研究人員發現,阻斷患者某一個基因的表達,可顯著降低他們血液中的三酸甘油脂(triglycerides)濃度,甚至在各種嚴重的高甘油三酯血癥中,不管基準值和患者通常接受的治療如何。這個基因編碼apoC-III蛋白。相關研究結果發表在最近的《New England Journal of Medicine》。

本文第一作者Daniel Gaudet博士說:“我們的研究表明,ApoC-III蛋白對于三酸甘油脂的管理起著關鍵的作用。三酸甘油脂,如膽固醇,都是脂類。它們來自于我們食物所含的脂肪或我們身體所產生的脂肪。根據產生原因的不同,三酸甘油脂在血液中的積累,與心血管疾病和胰腺疾病以及其他并發癥的風險增加相關。我們的研究結果,對于預防血液脂肪積累相關的風險,有重要意義。”

雖然存在罕見形式的遺傳性三酸甘油脂積聚,對其也有一些有效的治療方法,但是,高三酸甘油脂血癥仍與常見的健康問題最相關,如肥胖或糖尿病。去年12月份,該研究小組在《New England Journal of Medicine》發表的另外一項研究表明,阻斷apoC-III編碼基因的表達,可使罕見或極端形式高三酸甘油脂血癥患者的甘油三酯血癥得以顯著緩解,這反過來又使我們能夠發現調控血液脂肪的意外機制。

這兩項研究是ECOGENE-21臨床和轉化研究中心與蒙特利爾大學醫學系合作研究的結果。這些結果表明,apoC-III對我們人體管理血液脂肪的復雜機制,有著重要貢獻。Gaudet博士說:“解碼這些機制,為嚴重高甘油三酯癥各種原因相關殘留風險的精確個性化干預,開辟了途徑。這些研究結果能夠使我們更好地理解和控制各種嚴重高甘油三酯血癥相關的風險軌跡。”

日期:2015年8月13日 - 來自[減肥知識]欄目
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NEJM:制藥業,透明度做不到,信任度還有幾分?


生物醫藥產業是一塊大蛋糕,也正因此一直飽受關注。有人關注的是新藥的研發給不同病人帶來的希望,有人關注的是藥價給病人帶來的壓力,也有人關注在新藥研發過程中出現的黑幕。

近日,發表在《新英格蘭醫學雜志》(New England Journal of Medicine,NEJM)上的一篇文章提供了2008年1月1日至2012年8月31日之間的臨床試驗結果報告的及時性分析。該研究涉及了13327項極有可能適用的臨床試驗(highly likely applicable clinical trials,HLACTs)。研究人員查看了這些HLACTs的兩個時間點,包括美國2007版食品藥品法案修正案(Food and Drug Administration Amendments Act,FDAAA)規定的最后期限的12個月以及臨床試驗完成后的5年后。

在最后期限的12個月中,僅有17%的臨床試驗進行了報告,而在5年后,這個數據僅上升到了41.5%。對于關心臨床試驗結果透明度的人來說,研究結果是非常讓人失望的。

很多人指責制藥產業會隱藏負面的數據,只挑積極的數據發布,隱藏新藥的副作用。由于缺乏公開完整的數據,很難對這種觀點進行反駁。然而,盡管出版記錄讓人失望,制藥行業一直在通過新聞發布會報告一些研究失敗的藥物。

不過制藥行業并不是不知道公布臨床試驗完整結果,實現透明化的重要性。美國藥品研究與制造商協會(Pharmaceutical Research and Manufacturers of America ,PhRMA)已經更新了《臨床試驗管理/臨床試驗結果通訊原則》(Conduct of Clinical Trials/ Communication of Clinical Trial Results,編者譯),并將于2015年6月1日生效。PhRMA在一項聲明中說:“我們致力于及時(timely)對所有臨床試驗的匯總信息在一個公共的數據庫進行提交和登記。”

這是一個良好的意圖。但是,那么問題來了。及時是具體指什么時間呢?筆者發現,業內的人士也是蠻犀利的。根據NEJM論文,及時可能就等于五年。透明度與制藥行業的可信度密切相關,希望未來NEJM再出現同樣主題的文章會展現出該行業在透明度上讓人“安心”的改善。

日期:2015年3月16日 - 來自[技術要聞]欄目

NEJM:一種新藥能治療最常見皮膚病


7月9日《新英格蘭雜志》(NEJM)公布了一項藥物研究成果:研究人員發現一種新藥物能用于治療最常見皮膚病,如濕疹或特應性皮炎。文章的第一作者羅切斯特大學醫學中心的Lisa A. Beck教授表示,這一發現將給許多遭受劇烈瘙癢,或其它皮膚病困擾的患者帶來福音。

皮膚病新藥dupilumab

這種藥物被稱為dupilumab,主要作用機理是阻斷兩種參與了炎癥反應的關鍵蛋白的作用,這兩種關鍵蛋白即白細胞介素-4 和白細胞介素-13,這對于特應性皮炎(AD)意義重大。

AD是一種常見的皮膚疾病,常給患者帶來不舒適的感覺,比如嚴重的干性皮膚,引發形成硬殼或滲出飛紅色病變,導致皮膚增厚,劇烈瘙癢等,這些癥狀都有可能帶來皮膚創傷、感染和睡眠障礙。

中度到重度的AD是一種更常見的慢性疾病,通常具有更多的系統性特點,超過3%的成年人患者都出現的特點。AD能影響患者的能力和生活,而且也會導致出現哮喘及其他過敏性疾病,如花粉熱等。目前針對AD的資料方法主要包括外用和口服的類固醇藥物,或者光療,但是這些治療方法的療效有限,或者長期使用副作用明顯。

Beck教授說:“這項研究發現令我們感到鼓舞,通過dupilumab治療的患者出現了皮膚病活性和瘙癢癥狀的顯著改善。在這一方面,dupilumab 似乎是針對成人AD患者的一種非常有效的藥物,不過目前還需要更大規模的研究來證實其安全性和有效性”。

新藥臨床反應

研究顯示,Dupilumab在一期臨床和二期臨床中表現不俗,在為期12周的二期臨床研究中,有74%參與者中濕疹面積嚴重度指數下降,而對照組只有23%的減少。而且參與試驗的患者中,大部分的瘙癢癥狀也出現了顯著的改善。

這項研究接下來將進行dupilumab三期臨床試驗,對于較常用的治療方法,確認其有效性,并監測其副作用。

相關研究

此外,在同一時間的Science Translational Medicine雜志上,研究人員發現可以根據僅僅2個基因的表達水平,將牛皮癬與濕疹進行區分。

研究人員在24名同時患有濕疹和牛皮癬的病人中比對了分子特征。應用基因表達譜,文章的作者顯示,與濕疹不同,牛皮癬大體上類似于一種在皮膚上層中具有過度活躍免疫反應(導致“鱗狀”斑)的傷口愈合反應。另一方面,濕疹是以可妨礙表皮屏障及皮膚中免疫反應的其它免疫細胞亞型為特征的。因此,濕疹皮膚反應幾乎總是會有細菌、真菌或病毒的群落形成,而這會使皮膚炎癥惡化。總之,這些結果顯示,人們有可能用若干基因對這兩種皮膚情況進行梳理。這些結果為根據牛皮癬和濕疹的不同分子特征來研發治療策略做好了準備。

日期:2014年7月11日 - 來自[新藥]欄目
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NEJM:廣譜抗癌新靶點

來自哈佛干細胞研究所(HSCI)的研究人員在最具侵襲性的肝癌中,鑒別出了一個已知調控胚胎干細胞自我更新的基因,由此開始積極地尋找能夠阻斷其活性的藥物。

這一稱作為SALL4的基因,賦予了干細胞持續分化的能力,使得它們不會轉變為成熟細胞。通常情況下,細胞只在胚胎發育過程中表達SALL4,而在幾乎所有的急性髓性白血病以及10-30%的肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌和乳腺癌中,這一基因再度表達,強有力地表明了它在腫瘤形成中起作用。

在發表于《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)上的一項新研究中,兩個哈佛干細胞研究所附屬實驗室證實,在小鼠肝腫瘤中敲除SALL4基因,或是用小分子抑制劑干擾它的蛋白質產物活性,都可以治療癌癥。

哈佛干細胞研究所血液疾病項目負責人、新加坡癌癥科學研究所實驗室主任Daniel Tenen 說“我們的研究論文針對的是肝癌,但對于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等許多許多的癌癥,這一結果有可能也是真實的。SALL4是一個標記物,因此如果我們能夠獲得一種小分子藥物來阻斷SALL4的功能,我們或許還可以預測哪些患者易對治療起反應。”

研究一個轉錄因子的治療潛力在癌癥研究領域并非是一件尋常的事情。由于難以開發出可以安全干擾遺傳靶點的藥物,研究人員通常都會避開轉錄因子。大多數的癌癥研究人員都將他們的注意力集中放在激酶上。

哈佛干細胞研究所的研究人員探究了SALL4基因的基礎生物學,由此揭示出了在癌細胞中干擾其活性的另一種方法。SALL4基因的蛋白質產物可引起一種腫瘤抑制基因關閉,由此導致細胞失控性分裂。利用這一認識,研究人員證實用類藥分子來靶向SALL4蛋白,可以終止腫瘤生長。Tenen 說:“制藥公司通常判定,一個靶點如果既不是一種激酶,也不是一種細胞表面分子,那么它就是‘無藥可及’的。對于我而言,如果說什么事情是‘做不到的’,那作為一名生物醫學科學家無疑是在給自己設限。”

今年早些時候,Tenen的合著者、哈佛干細胞研究所附屬機構成員、哈佛醫學院Brigham婦女醫院助理教授Li Chai,在《血液》(Blood)雜志上發表了一篇研究論文,報告稱證實一種SALL4抑制劑在白血病細胞中顯示出類似的治療潛力。

Li Chai從急性髓性白血病患者處取得血液樣本,用干擾SALL4蛋白活性的抑制劑來治療白血病細胞,隨后將血液回輸到小鼠體內。結果小鼠體內相同的癌癥逐漸地消退。

Li Chai說:“能夠站在這類新藥開發的前沿,我感到非常的興奮。作為一名臨床科學家,如果我能夠找到一類對正常組織具有非常低毒性的新藥,我的患者就可以獲得更好的生活質量。”

Li Chai和Tenen現正與哈佛干細胞研究所執行委員會成員Lee Rubin,以及Dana-Farber癌癥研究所的James Bradner展開合作,致力克服藥物開發存在的技術挑戰,并證實SALL4干擾治療其他癌癥的潛力。

Tenen說:“我認為作為學術機構,我們尋求制藥公司的參與,是因為他們能夠比我們更好地完成這類事情。但是,作為一名專業學者,我想去追查制藥公司不會觸及的一些重要的生物靶點——因為如果我們不這樣做,誰還會呢?”

日期:2013年6月19日 - 來自[腫瘤相關]欄目

NEJM:診癌從血液入手

根據一項乳腺癌初步研究的結果,一種針對瀕死腫瘤細胞脫落DNA的血液檢測,可能有一天會用于追蹤患者對于治療的反應。該技術提供了侵襲性活組織檢查之外的另一種癌癥檢測替代方法。相關研究發表在3月13日的《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)上。 

研究人員追蹤了從30名晚期乳腺癌婦女血液中分離得到的自由漂浮腫瘤DNA。結果表明,血液中腫瘤DNA的量可以反映患者癌癥進展程度。

該研究的負責人之一、英國劍橋癌癥研究所Carlos Caldas說,盡管在這一技術進入常規臨床應用前,還需要開展更大規模的隨機實驗。但作為當前最大規模的此類研究,新研究結果讓人對這項技術能夠快速方便監控患者治療反應感到樂觀,尤其是當重復活檢特別昂貴及需侵入體內之時。麻省總醫院癌癥中心癌癥研究人員Daniel Haber(未參與該研究)說:“這是一種強大的技術。它具有極強的擴展性,便宜且有用。” 

大海撈針 Caldas說,根據疾病進展程度,腫瘤DNA可占據血漿中無細胞DNA的不足1%~50%。 

實質上,這種分析方法與新一輪的產前遺傳測試,利用指示標記物尋找母親血液中循環的胎兒DNA相似。在腫瘤研究情況下,研究人員通過尋找癌癥相關突變來定量血液中腫瘤DNA的數量,其主要側重于TP53和PIK3CA兩個基因。

德國漢堡-埃彭多夫大學醫療中心癌癥研究人員Klaus Pantel指出,這種搜尋既是該方法的長處也是它的弱點。分析特定突變可能非常的靈敏,但并不是所有的腫瘤都有這些標記物。 

的確,Caldas和同事從來自52名婦女的樣本開始展開研究,但只有25人有TP53和PIK3CA標志性突變。全基因組測序揭示了可用于追蹤其余患者中五人的腫瘤DNA的標志物。“我認為,你在每種乳腺癌中至少可以找到一種用于檢測的突變。雖然對于一些患者,將需要為他們特別定制技術,”Caldas說。

新天地 

Haber和Pantel贊同,該技術將會成為不斷增長的非侵入性活檢替代方法的補充。許多的實驗室都在開發新的方法,通過檢測從腫瘤脫落進入到血流中的細胞,來繪制癌癥進程圖表。這些循環的腫瘤細胞相比游離DNA更難分離,但卻可以揭示關于RNA和蛋白質水平的其他信息。

Caldas將自己的技術與一種稱作CellSearch的循環腫瘤細胞檢測進行了對比。CellSearch是由Veridex公司生產,已獲得美國食品和藥物管理局批準用于預測晚期乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌預后。Caldas說他的無細胞DNA技術更加的敏感。但Haber則認為,自CellSearch開發以來該領域進展顯著,還需要更大型的研究來充分比較這兩種技術。 

Haber說:“這套新方法有望徹底改變過去50年癌癥治療的方式。這是一個嶄新的診斷天地。”

日期:2013年3月15日 - 來自[腫瘤相關]欄目
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NEJM:心“碎”與TTN基因突變有關

    DCM導致心臟虛弱、肥大,估計每年有160萬美國人因此陷入心衰危險。幾十年來,研究人員試圖從基因角度尋求解釋特發性擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)的答案,因為特發性擴張型心肌病的發生呈家族性。盡管研究人員一直在尋找它的基因原因,但多數病人的心臟病病因仍不清楚。

    由哈佛大學醫學院Christine Seidman和Johathan Seidman哈佛醫學院遺傳學教授牽頭的最新研究發現,18%的零散發生DCM和25%的家族性DCM是由TTN基因突變引起的。在2月16日的《新英格蘭醫學雜志》[N Engl J Med, 2012,366:619-628]發表了研究報告指出,TTN是DCM的主要原因。

    這些發現不僅幫助病人了解DCM癥狀出現的原因,而且有助于對可能患有該疾病風險的家庭成員進行篩查。高危人員的早期鑒別可以使病人盡早獲得藥物治療,減少心臟工作負擔,有助于預防心肌變化,即有益于心衰的心肌重塑。

    尋找致病基因時碰到的一個問題是,發現的基因突變會有很多,但造成疾病的只有幾種。這種情況在錯義突變時尤其明顯,它可以引起單核苷酸變化,即蛋白質內的單個氨基酸被取代。     更好地了解TTN基因突變機制可以為DCM的治療和預防研制出更好更直接的治療方法。

日期:2012年2月18日 - 來自[遺傳與基因組]欄目
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