主題:周圍神經

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當歸四藤方配合依帕司他片治療糖尿病合并周圍神經病變60例臨床觀察

【摘要】  目的 觀察當歸四藤方配合依帕司他片治療糖尿病周圍神經病變的療效。方法 180例患者隨機分為對照組、中藥組、中西醫結合組(中西組)各60例,對照組給予依帕司他片;中藥組給予當歸四藤方隨證加減;中西組給予依帕司他片聯合當歸四藤方治療,一個月為1個療程,治療3個療程后觀察比較三組療效。結果 臨床療效比較:中西組顯效19例,有效38例 ,總有效率95%;中藥組顯效13例,有效32例,總有效率75%;對照組顯效11例,有效30例,總有效率71.7%,三組比較差異有顯著意義(P<0.05);患者治療前后FBG(空腹血糖)、2hPG(早餐后2h血糖)、HbAlc(糖化血紅蛋白)變化比較,三組治療后均有下降,與本組治療前比較差異有統計學意義(P<0.05),三組治療后比較差異有統計學意義(P<0.05);三組患者治療前后中醫癥狀評分改善情況比較:三組癥狀較治療前均顯著改善(P<0.05),除舌紅少苔和脈沉細弱的癥狀外,中西組的其余中醫臨床癥狀與對照組、中藥組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)。結論 當歸四藤方配合依帕司他片治療糖尿病周圍神經病變療效顯著,有臨床推廣價值。

【關鍵詞】  糖尿周圍神經病變;依帕司他片;當歸四藤方

 糖尿病周圍神經病變,是一種常見的糖尿病慢性并發癥之一,發生最早,其發病率約占糖尿病的60%~90%[1],由于起病隱匿,進展緩慢,往往易被忽視,其治療困難,晚期病變不可逆。因此,早期診斷并積極給予干預治療,具有非常重要的意義[2]。本院糖尿病科與蘭州大學第一醫院內分泌科合作自2008-2010年共診治糖尿病周圍神經病變患者共180例,其中60例采用中西醫結合治療,療效顯著,現報告如下。

  1 臨床資料

  1.1 診斷及納入標準

  參考糖尿病周圍神經病變診斷依據:(1)糖尿病診斷明確;180例均符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標準[3];中醫診斷標準參照中華人民共和國衛生部制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》[4],符合2型糖尿病診斷標準,中醫辨證為氣虛血瘀證候。(2)糖尿病病史在5年以上;(3)周圍神經病變證據:出現肢體麻木、肢末發涼、針刺樣疼痛、感覺異常、腱反射減弱等癥狀,經肌電圖檢查運動神經傳導速度減慢,

  1.2 排除標準

  妊娠或哺乳期婦女;年齡在18歲以下或80歲以上患者;對中藥過敏者;有嚴重的心、肝、腎、腦等并發癥或合并其他嚴重原發性疾病者,并除外其他原因引起的周圍神經病變,如感染、中毒或外傷。

  1.3 一般資料

  180例糖尿病合并周圍神經病變患者,有長期的糖尿病病史,出現肢體麻木、肢末發涼、針刺樣疼痛、感覺異常、腱反射減弱等癥狀,經肌電圖檢查運動神經傳導速度減慢,并排除其他原因所致的周圍神經病變,符合糖尿病周圍神經病變的診斷標準。隨機分組,三組患者年齡、性別、體重、病程 、FBG、2hPG等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

  2 方法

  2.1 治療方法

  三組患者均在糖尿病常規治療(口服降糖藥物或注射胰島素)基礎上,對照組口服依帕司他片(中國揚子江藥業)50mg, 每天3次;中藥組服中藥湯劑,根據北京名老中醫祝譫予先生的四藤一仙方為基本方,加減自定為當歸四藤方(當歸30g,黃芪15g,葛根15g,海風藤10g,絡石藤10g,雞血藤15g,鉤藤10g,威靈仙15g,桃仁10g,紅花10g,蒼術10g,地龍10g,甘草6g),臨床兼癥不同隨證加減:若四肢酸軟無力,加桑寄生10g,鹿茸12g;下肢腫甚,加茯苓10g,澤瀉12g,薏仁10g,防己10g;麻木加陳皮10g,半夏12g,茯苓10g,膽南星12g;皮膚癢痛加蟬衣10g,白鮮皮10g,防風10g,每天1劑水煎服,早晚分服,1個月為1個療程。中西組在服用依帕司他片的基礎上,加服中藥方劑,每日1劑,選方和辨證加減同中藥組,三組患者均連續服用3個療程。表1 患者一般情況表

  2.2 觀察指標

  癥狀變化:治療前及治療后第2、4、6、8、10周共診治7次,記錄癥狀變化;血糖檢測:按氧化酶法檢測患者空腹血糖(FBG)、早餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc),并計中醫證候療效指數及癥狀評分[4]。

  2.3 療效判定標準

  臨床療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]制定:顯效:FBG<7mmol/L,2hPG<8.3mmol/L,或血糖較治療前下降30%以上,HbAlc<6.5%,神經傳導速度提高5m/s;有效:FBG<8.3mmol/L,2hBG<10mmol/L,或血糖較治療前下降10%~29%,HbAlc <7.0%,神經傳導速度提高3m/s;無效:血糖下降未達到有效標準,神經傳導速度不變。

  2.4 統計學方法

  采用SPSS12.0統計軟件進行數據分析。計量數據采用均數加減標準差表示,組內比較采用配對t檢驗,組間比較采用成組t檢驗。等級資料采用頻數(構成比)進行統計描述,采用秩和檢驗。

  3 結果

  3.1 三組患者臨床療效比較

  見表2。表2 三組臨床療效比較

  3.2 三組患者治療前后FBG、2hPG、HbAlc變化比較

  見表3。表3 三組治療前后血糖及糖化血紅蛋白比較

  3.3 三組患者治療前后中醫癥狀評分改善情況比較

  見表4。表4 三組患者治療前后中醫癥狀評分改善情況比較

  4 討論

  糖尿病已成為世界性的流行性疾病,近20年,隨著工業化和城鎮化的進程不斷加快,生活方式的巨變和生活水平的提高以及老齡化趨勢和發病年齡的低齡化,糖尿病患病率急劇增加。今年我國糖尿病患病人數達到9240萬人,患病率高達9.7%。糖尿病前期人群近1.5億,若不控制則以每年10%的速度進展為糖尿病,情況十分嚴重[5]。

  糖尿病是一種慢性進行性疾病,病程漫長,短則數年,長則數十年,導致糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂,微血管及血流動力學變化導致神經組織血供減少和神經內膜缺氧亦是糖尿病神經功能損害的重要原因,糖尿病時存在顯著的血流變學變化[6],在糖尿病早期即可見到神經內膜血流量顯著減少[7]。而糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一,糖尿病神經病變的發病機理復雜,是由血管損傷[8]、代謝障礙[9]等多種因素綜合作用所致,針對單一發病環節的西藥治療效果尚不理想,而中醫藥治療注重整體調節,采用以活血化瘀為主的中藥,通過降低血液黏稠度和血小板聚集,改善微循環,防治微血栓形成,對糖尿病周圍神經病變具有一定的療效[10]。

  本病屬于中醫“絡病”、“痹證”、“痛證”、“萎證”、“麻木”的范疇,《內經》稱“久病入絡”。因消渴日久,久病入絡,絡脈阻滯,氣機郁滯,血行淤滯。而臨床則出現肢體麻木、肢體發涼、針刺樣疼痛、蟻行感、觸電感、腱反射減弱等癥狀[10]。

  北京名老中醫祝譫予老師從事臨床和教學六十年,師從近代名醫施金墨先生,以擅治糖尿病見長,其自擬四藤一仙方[11],專治糖尿病周圍神經病變,方中以海風藤、雞血藤、絡石藤、鉤藤為主,活血通絡,配以威靈仙祛風通絡止痛,甘肅省醫師在臨床應用中以本省道地藥材當歸為君藥,其性味甘,辛溫,入心、肝、脾經,主治補血活血,在明代《景岳全書--本草正》上說:“當歸,其味甘而重,故專能補血,其氣清而辛,故又能行血,補中有動,行中有補,誠血中之氣藥,亦血中之圣藥也……大約佐之以補則補,故能養營養血,補氣生精,安五臟,強形體,益神志,凡有形虛損之病,無所不宜[12]。”黃芪補脾胃之陽氣,蒼術補氣健脾,葛根生津止渴,桃仁、紅花活血化瘀,地龍泄熱通絡,衍生為當歸四藤方,全方攻補兼治,療效顯著;如四肢酸軟無力加桑寄生、鹿茸等補腎壯筋之品,如下肢腫甚加茯苓、澤瀉、薏仁、防己等淡滲利濕,如肢體麻木者,加陳皮、半夏、茯苓、膽南星以理氣燥濕而祛痰,如皮膚癢痛,加蟬衣、白鮮皮、防風祛風散寒止癢。配以西藥依帕司他片,為一種可逆性的醛糖還原酶非競爭性抑制劑,對醛糖還原酶具有選擇性抑制作用,臨床研究表明,依帕司他能抑制糖尿病性外周神經病變患者紅細胞中山梨醇的積累,改善患者的自覺癥狀和神經功能障礙[13]。因此采用中西醫結合治療,療效顯著,有臨床推廣價值。

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日期:2011年6月29日 - 來自[2011年第12卷第1期]欄目

痛性糖尿病周圍神經病變的臨床治療進展

【摘要】  痛性糖尿病周圍神經病變(PDPN)是一種常見的較難治療的糖尿病并發癥,疼痛癥狀常導致患者抑郁和生活質量下降。治療主要是針對潛在疾病,要控制好血糖,防止神經病變進展。緩解疼痛是治療糖尿病周圍神經病變(DPN)的重點與難點。目前療法主要包括藥物和物理治療。藥物主要有抗氧化劑、神經營養因子、抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗心律失常藥、麻醉類鎮痛藥及中藥等。新一代藥物不良反應較少,為治療PDPN提供了新的選擇。本文就其治療的進展及機制作一綜述。

【關鍵詞】  糖尿病;周圍神經病變;疼痛;治療

 【Abstract】 Management of painful diabetic peripheral neuropathy(PDPN)is a common,difficult-to-manage complication of diabetes.Painful symptom impairs life quality of patients severely and makes them feel depress.The treatment mainly target to underlying abnormalities.Glycemic control is important in diabetic patients to prevent progression of neuropathy.The relief of painful symptom is a difficult and major choice.Present management includes physical and pharmacological therapies,which contain antioxidants Chinese medicine.New agents with few adverse effects provide new choices for treatment of PDPN.This review summaries the pathophysiology and treatment of chronic neuropathic pain.

  【Key words】 diabetes mellitus;peripheral neuropathy;pain;treatment

  糖尿病周圍神經病變(DPN)是一種常見的糖尿病慢性并發癥,至少有25%的糖尿病患者表現為痛性糖尿病周圍神經病變(PDPN)。PNDN是神經痛的一個常見形式。目前主要從控制潛在的疾病及病痛癥狀兩方面治療PDPN。臨床上需要衡量利弊,根據患者具體情況選擇藥物。

  1 疼痛機制

  DPN的疼痛機制主要有:(1)傳導疼痛的有髓纖維(A-delta)和無髓纖維C(C纖維)受損或再生時可產生自發性神經沖動。高血糖本身能夠增加疼痛感受,糖尿病患者的疼痛耐受性明顯低于正常人,有報道非糖尿病患者靜脈注射葡萄糖后,疼痛的最大耐受性下降。(2)DPN及糖尿病血管并發癥與血管內皮細胞功能紊亂及內皮細胞晚期糖基化終末產物(AGEs)所誘導的氧化應激損傷有關,高血糖誘導AGEs產生,使周圍神經髓磷脂易被巨噬細胞吞噬,造成節段性脫髓鞘,同時導致各種核因子(NF)-κB介導炎性反應的基因上調,加重痛覺及神經功能異常[1]。最近在對糖尿病神經病變動物模型的研究中發現,河豚毒素敏感的電壓門控Na(V)1.7通道在傷害感受性中起重要作用,增加背根神經節Na(V)1.7通道增加,其機制通過腦啡肽激活突前δ-阿片樣受體,抑制背根神經節的蛋白激酶C(PKC)和絲裂原活化蛋白激酶p38的磷酸化,在體外研究還發現長時間(18h)的高葡萄糖環境(45 mmol/L)使初級背根神經元Na(V)1.7通道增加,p38及PKC磷酸化[2]。

  2 治療

  DPN 的治療主要針對4個方面,首先全面控制血糖在正常范圍,減少心血管危險因子;其次針對發病機制治療;再者兼顧對癥治療;同時盡可能地避免危險因子和并發癥。α-硫辛酸針對機制治療效果明顯。較新藥物選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SS-RI)及5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)杜洛西汀(duluoxiting)、文拉法辛(wenlafaxine)對減輕疼痛有顯著作用。新的抗驚厥藥Lacosamide給DPN的治療帶來希望。其他常用止痛藥物還有三環類抗抑郁藥、卡瑪西平、加巴噴丁、類罌粟堿。

  2.1 針對發病機制的治療

  2.1.1 控制血糖 很多臨床研究和并發癥的試驗已經肯定,強化血糖控制對神經病變的改善是有益的。接近正常的血糖水平和保持穩定的血糖可減輕其神經癥狀,血糖波動會刺激神經性疼痛。適合部分血糖控制好(糖化血紅蛋白A1c 6.5%)的患者。

  2.1.2 抗氧化損傷 α-硫辛酸是一種強抗氧化劑,研究證實它可明顯改善DPN的臨床癥狀和神經傳導速度,為DPN的治療提供了新的途徑。Ziegler等[3]對多中心、雙盲、隨機、平行、安慰劑對照臨床試驗進行薈萃分析發現,α-硫辛酸600mg/d靜脈滴注治療3周,對DPN的臨床癥狀和神經功能缺陷的改善有肯定意義。其機制主要是通過增加神經內谷胱甘肽(GSH)水平,降低脂質過氧化增加神經營養血管的血量,保護血管內皮細胞不受AGEs所誘導的氧化應激損傷。其還可減少內皮細胞因子和內皮素的表達,緩解內皮功能紊亂。臨床上對于高血糖的DPN患者靜滴α-硫辛酸600mg/d或口服劑量1200~1800mg 3周,皆能發揮較好效果且安全性好。低劑量α-硫辛酸與其他藥物聯合使用也是較好選擇。

  2.1.3 改善神經營養 DPN患者神經功能萎縮、細胞死亡與神經營養因子缺乏有關,補充外源性神經營養因子可減輕神經損害[4]。神經營養因子包括神經生長因子、神經營養因子-3、胰島素樣生長因子等。補充葉酸及維生素B6、B12治療不僅可通過促進高同型半胱氨酸血癥(Hey)的代謝而有效降低血漿Hey水平,而且可以通過抗氧化及維護DNA穩定性等機制拮抗Hey的毒副作用[5]。

  2.2 藥物止痛治療

  2.2.1 抗抑郁藥物

  2.2.1.1 三環類抗抑郁藥 三環類抗抑郁藥不僅能緩解疼痛而且還可以改善患者的抑郁情緒,最常用的藥物有阿米替林和丙米嗪。阿米替林對于夜間疼痛和睡眠紊亂的PDPN患者具有較好療效。其禁忌證包括嚴重的心臟疾病、6個月內發生心肌梗死、兩周內服用過單胺氧化酶抑制劑、和西沙比利一起服用及懷孕。伴有DPN的老年患者尤其容易受不良反應的影響,導致平衡和認知問題,40歲以上患者在使用這些藥物治療前要做心電圖的篩選[6]。

  2.2.1.2 SSRI及SNRI SSRI是一類新型抗抑郁藥,可選擇性抑制突觸前膜對5-羥色胺的再攝取,使神經細胞突觸間隙中可供生物利用的5-羥色胺增多而緩解疼痛。但在治療PDNP疼痛上作用有限,可能會伴有喚醒和快動眼睡眠的抑制[7]。對于聯用其他藥物的糖尿病患者,使用SSRI如帕羅西丁、西他羅倫時應注意上消化道出血的危險。

  繼SSRI之后,又出現了SNRI,代表藥物為文拉法辛和杜洛西汀。杜洛西汀有很好的耐受性,對PDPN患者的疼痛有明確的療效,且中樞不良反應較小[8]。一項隨機、對照的大樣本臨床試驗發現,杜洛西汀長期或短期治療PDPN疼痛會增加患者空腹血糖水平,其血脂(高密度脂蛋白、低密度脂蛋白-膽固醇、總膽固醇)也有輕微升高,但這些代謝改變并不影響杜洛西汀對PDPN患者疼痛的療效[9]。另外一項隨機、雙盲臨床試驗表明,文法拉辛有確切的止痛作用,呈量-效關系,但由于文法拉辛可能會導致心律失常,患者使用時需要心電監測[7]。

  2.2.2 抗癲癇藥物

  2.2.2.1 苯妥英、托吡脂和卡馬西平 苯妥英是最早用于臨床試驗治療DPN的抗癲癇藥物,能夠改善PDPN患者的疼痛、感覺異常癥狀。其最常見的不良反應有鎮靜作用和小腦癥狀如眼球震顫、共濟失調,而血液學改變、心律失常等不良反應較少[1]。抗驚厥藥托吡脂(topiramate)通過與 γ-氨基丁酸受體作用,增強 γ-氨基丁酸活性,阻滯鈉通道,穩定細胞膜,從而緩解疼痛。在一項長期(26周)、隨機、雙盲臨床試驗中,用托吡脂治療中度或重度DPN患者,可使其疼痛癥狀持久緩解[10]。卡馬西平也是較早用于治療DPN的藥物之一,其治療三叉神經痛及控制PDPN閃電樣痛的肯定。但由于在治療DPN方面還缺乏數據且總體療效并不理想,不推薦使用。

  2.2.2.2 加巴噴丁和普瑞巴林 加巴噴丁(gabapentin)最初用于治療復雜性部分癲癇,目前已作為治療神經痛的一線藥物,廣泛用于治療PDPN患者疼痛,許多臨床試驗證明它是有效的[11]。一項為期8周、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗表明,加巴噴丁有效緩解疼痛即減少睡眠阻礙的劑量為900~3600 mg/d,最常見的不良反應為頭昏、嗜睡、頭痛、腹瀉及惡心[9]。Ruessmann[12]在一項加巴噴丁與α-硫辛酸長期治療PDPN比較研究中發現,α-硫辛酸組患者長期使用安全性好,而加巴噴丁組患者45%因不良反應停藥,而且加巴噴丁對PDPN患者感覺異常與麻木感治療無效。故對以感覺異常與麻木感為主的患者建議不用此藥。臨床上單用此藥治療需要大劑量才有效,此外加巴噴丁與嗎啡具有相互作用,聯用時最大耐受劑量大大降低,效果也明顯提高。

  新藥普瑞巴林(pregabalin)可有效改善PDPN患者的疼痛和睡眠,安全性和耐受性較好,彈性地給藥劑量和固定劑量都能明顯降低最終疼痛評分,使用時可以調整劑量達到最佳治療效果和耐受性[12,13]。Rosenstock等[14]對146例DPN患者進行研究,發現用普瑞巴林治療后,DPN患者的心情類型評分比對照組有改善,緊張、焦慮和情緒障礙等也有明顯好轉。故臨床上對長期疼痛明顯導致情緒障礙的患者效果較好。

  2.2.2.3 拉莫三嗪和Lacosamide 拉莫三嗪(lamotrigine)是治療PDPN的有效藥物,起始劑量25mg/d,逐漸增加至最大維持量400mg/d,其可有效改善DPN癥狀,不良反應少,安全性好。Lacosamide是一種正在研究的新型抗驚厥劑,口服吸收迅速完全。臨床試驗(納入25例不同原因的神經痛患者)結果顯示,Lacosamide對疼痛有明顯緩解作用,能減輕總體疼痛,對放射痛、感覺異常性疼痛有明顯的減輕作用,耐受性好而且能改善睡眠質量和日常活動[15]。有望成為改善DPN患者疼痛和生活質量的良藥,為臨床醫生提供新的選擇。

  2.2.3 抗心律失常藥物 利多卡因及美西律可通過阻滯鈉通道,穩定細胞膜,達到鎮痛效果。研究表明,利多卡因治療DPN疼痛有效,靜脈注射利卡多因5或7.5mg/kg能顯著減少一些對普通治療無效的DPN患者的疼痛和頑固癥狀[16]。美西律口服給藥治療DPN的療效說法不一,不主張長期使用。

  2.2.4 麻醉性鎮痛藥物 這類藥物主要作用于中樞痛覺轉導通路的阿片受體,提高疼痛閾值,減輕疼痛,常見的有曲馬多、可待因等。曲馬多是新一代阿片類鎮痛藥,能緩解感覺異常、異常性疼痛、接觸誘發的疼痛。一項隨機、對照研究證實,曲馬多治療PDPN有效,治療可持續6個月[11]。不良反應類似于其他阿片類藥物,主要有多汗、眩暈、惡心、嘔吐、口干等。一般認為在非阿片類藥物治療失敗后才考慮應用阿片類藥物,或者臨時用于間斷性劇烈疼痛的DPN患者[14]。該藥和其他藥物相互作用較少,耐受性好,對老年患者是個很好的選擇。但麻醉性陣痛藥物有成癮性,故不能長期使用。但也有研究發現,使用甚至是長期使用此類藥物治療PDPN患者的疼痛時,發生心理依賴和成癮的可能性很小[11]。使用時應緩慢減少劑量,不能突然停止。

  2.2.5 其他藥物治療 其他藥物主要有C肽、非甾體類抗炎藥、中藥葛根素、辣椒素等。研究表明,C肽可以改善I型糖尿病患者輕度到中度的感覺神經功能異常,持續充分的補充C肽可以改善痛覺増敏及潛在的C纖維損害[17]。中藥葛根素可增加神經營養、改善神經傳導速度,通過抑制血小板聚集、醛糖還原酶活性及蛋白非酶糖基化起作用。辣椒素是從辣椒中提取的一種生物堿,可減少疼痛物質P從神經中釋放,局部使用,用法是0.075%辣椒素每日局部涂3~4次。其不良反應主要是涂抹部位出現燒灼感、麻刺感和紅腫,對于那些對其他治療無效或者不能耐受的患者,是一種有效地輔助治療藥物[18]。

  3 物理治療

  長期物理治療如針灸、經皮電刺激神經、調頻電磁刺激神經治療等,對PDPN有一定的療效。此外,外科神經減壓治療對患者疼痛癥狀和功能也有明顯緩解與改善作用[19]。

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  18 Mason L, Moore RA,Derry S, et al.Systermatic review of topical capsaicin for the treatment of chronic pain. BMJ,2004,328,991.

  19 Siemionow M,Alghoul M,Molsk M,et al.Clinical outcome of peripheral nerve decompression in diabetic and non-diabetic peripheral neuropathy.Ann Plast Surg,2006,57:385-390.

  

日期:2011年6月29日 - 來自[2010年第11卷第4期]欄目

中西醫結合治療糖尿病周圍神經病變臨床觀察

【摘要】  目的 觀察中藥湯劑聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變臨床療效。方法 選擇77例確診糖尿病周圍神經病變患者,隨機分為兩組。治療組47例,采用中藥湯劑聯合甲鈷胺治療;對照組30例,單純采用甲鈷胺治療。兩組療程均為4~5周。結果 治療組顯效20例,有效24例,無效3例,總有效率93.6%,對照組顯效3例,有效14例,無效13例,總有效率56.7%,兩組比較差異有顯著性(P<0.01)。結論 治療組臨床療效優于對照組。

【關鍵詞】  糖尿病;周圍神經病變;中西醫結合療法

糖尿病周圍神經病變(MPN)是糖尿病常見的慢性并發癥之一,筆者應用中西醫結合方法治療糖尿病周圍神經病變患者47例,效果較好,現總結如下。

  1  臨床資料

  1.1  一般資料 

  全部病例來自門診(58例)和病房(19例),共77例。全部病例隨機分為兩組:治療組47例,男26例,女21例;年齡31~84歲,平均61.7歲;糖尿病病程12個月~17年,平均7.1年;伴周圍神經病變病程9個月~13年,平均4.5年。對照組30例(另有 16例因各種原因中途退出,故不計在內),男14例,女16例;年齡37~72歲,平均59.4歲;糖尿病病程1.5~16年,平均6.9年,伴周圍神經病變病程8個月~11年,平均4.1年。兩組病例共伴有其他并發癥(視網膜病變、白內障、腦梗塞、冠心病、高脂血癥、腎病等)43例。兩組臨床資料經統計學處理差異無顯著性。

  1.2  診斷標準 

  糖尿病診斷標準符合WHO的1999年診斷標準[1]。臨床癥狀:主要表現為對稱性,以下肢為主的肢端感覺異常,下肢較上肢重,分布如襪子或手套狀,伴麻木、針刺、灼熱或如踏棉感;隨后出現肢痛,夜間或寒冷季節加重;后期出現運動神經受累,表現為肌張力減弱,肌力減弱以至肌萎縮或癱瘓。神經系統檢查可見深淺感覺及膝腱反射不同程度減低或消失。四肢肌電圖檢查運動神經傳導速度(MNCV)<45m/s,感覺神經傳導速度(SNCV)<40m/s,并排除其他原因引起的神經病變。

  2  治療方法

  治療組與對照組均予以降糖治療(飲食控制、口服降糖藥或胰島素治療控制空腹血糖在6~8mmol /L,餐后2h血糖在11 mmol /L以下),同時予口服腸溶阿斯匹林100mg,1次/天,甲鈷胺500μg靜滴,1次/天。治療組加用益氣養陰、活血通絡藥[2]:葛根30g,當歸、川芎、黃芪、赤芍、木瓜各15g地龍,生地、麥冬各12 g,紅花、桃仁、水蛭各10g,生甘草6g。每天1劑,水煎分2次服。兩組均以7天為1個療程,2個療程后統計療效。

  兩組療程4~5周。觀察期間,糖尿病治療還包括嚴格控制飲食,適當運動,根據血糖調整口服降糖藥及胰島素。

  觀察項目:對兩組病例進行臨床癥狀及體征、血糖、肌電圖等項檢測,統計方法用t檢驗。

  3  結果

  3.1  療效評定標準 

  顯效:自覺癥狀明顯好轉或消失,膝、腱反射明顯好轉或恢復正常,肌電圖神經傳導速度較前增加>5m/s以上或恢復正常者。有效:自覺癥狀改善,膝腱反射好轉,肌電圖神經傳導速度較前增加小于4.9m /s者。無效:自覺癥狀無改善,膝、腱反射和肌電圖神經傳導速度如前無變化者。

  3.2  兩組治療前后總有效率比較  治療組總有效率明顯高于對照組,見表1。表1  兩組療效結果比較(略)注:*P<0.05,差異有顯著性

  3.3  兩組治療前后血糖及肌電圖變化比較  治療組治療后神經傳導速度程度明顯高于治療前(P<0.01);兩組治療前后空腹血糖及餐后2h血糖比較差異有顯著性(P<0.01),見表2。表2  兩組治療前后血糖及神經傳導速度比較(略)注:與本組治療前比較,P<0.01
     
  4  討論

  糖尿病周圍神經病變是糖尿病常見的慢性并發癥之一,甲鈷胺是西醫臨床治療該病常用的一種有效藥物。中醫認為,該病多由久病導致氣陰兩虛,脈絡淤阻。氣為血帥,氣虛則血行不暢,筋脈瘀阻,以致血液不能濡養四肢肌肉,陰虛則脈絡不利,故見肢端麻木,癢如蟻行,感覺障礙;不通則痛,故見肢體疼痛難忍。故治療以益氣養陰,活血通絡為法[3]。所用藥物中,黃芪補氣,使氣旺以促血行;當歸活血祛瘀而不傷氣血;川芎、赤芍、桃仁、紅花、當歸活血祛淤;地龍通脈活絡;麥冬、生地養陰。現代藥理研究[4]顯示:黃芪具有雙向調節血糖作用,抗血小板聚集;川芎、紅花、地龍可抑制血小板聚集;水蛭有抗凝,改善組織缺血缺氧,改善循環,從而改善神經功能;麥冬、甘草、生地有降血糖,抗缺氧作用。上述臨床觀察表明,中西藥結合應用可使療效明顯提高,是治療糖尿病神經病變值得推薦的方法,具有較好的應用前景。

【參考文獻】
    1 葉任高,陸再英.內科學,第6版.北京:人民衛生出版社,2006,797-798.

  2 曹輝,郝齊志,余曉慧.銀杏葉制劑治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察.中國糖尿病雜志,2000,8(2):113-114.

  3 林甲宜,戴倫,徐結桂.葛根素注射液治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察.中國糖尿病雜志,2000,8(5):269-271.

  4 杜軍強.糖尿病中醫藥防治指南.北京:中國中醫藥出版社,2003,116-130.

日期:2011年6月29日 - 來自[2009年第10卷第11期]欄目

全國名老中醫治糖尿病周圍神經病變經驗

  張發榮,全國名老中醫、教授,博士生導師,從事醫教研近50年,學驗俱豐,造詣頗深,以擅長診治內分泌疾病及消化系疾病而聞名退邇。張老辨證及遣方用藥經驗頗有獨到之處,現將其治療糖尿病周圍神經病變的經驗整理介紹如下:

  中醫文獻對糖尿病周圍神經病變無確切的記載和專門的病名,但就該病的臨床表現,可將其大致歸屬于“痹證”、“痿證”、“脈痹”、“血痹”、“不仁”、“麻木”等。張老認為,本病是消渴病日久損及肝腎,導致肝腎氣陰虧損,久病人絡,絡脈閉阻,不通則肌膚失榮,而出現肢體麻木、疼痛、局部發涼等癥狀,最終導致四肢萎廢不用。故糖尿病周周神經病變的病機特征為本虛標實。本虛在于氣陰不足,陰津耗損,兼內有虛熱;標實在于痰濁閉阻,瘀血阻滯,痰瘀交阻,絡脈不通。其中標實(痰瘀阻絡)是糖尿病周圍神經病變發病的直接病因。

  張老通過長期的臨床經驗積累,認為糖尿病周圍神經病變當以陰虛為本,痰瘀交阻為標。根據其病因病機和臨床表現可以把本病分為四型:

  1.氣陰兩虛型:表現為手足麻木灼痛,漸至整個肢體,盜汗自汗,五心煩熱,倦怠乏力,少氣懶言,腰膝酸軟,口干思飲,大便偏干不暢,舌淡紅少苔或無苔,脈細。治以益氣養陰,佐以活血通絡,方選六味地黃湯和生脈散加減。處方:生地、麥冬、五味子、熟地、山茱萸、丹皮、茯苓、澤瀉各15克,黃芪60克,山藥30克,三七粉(另包沖服)、細辛各3克。

  2。脾虛濕滯型:表現為手足麻木沉重,脘腹痞悶脹痛,食少便溏,頭身困重,小便短少而黃,舌淡苔膩微黃,脈濡數或緩。治以健脾益氣,化濕通絡,方選葛根芩連湯和平胃散加減。處方:葛根、丹參、薏苡仁、炒麥芽、陳皮各20克,黃連、生甘草各6克,厚樸、雞內金、黃芩、草果各8克。

  3.肝腎陰虛型:表現為手足心發熱,感覺異常,全身低熱、夜晚熱甚,頭暈目眩,失眠健忘,脅肋疼痛,口渴多飲,腰膝酸軟,舌淡紅苔薄而少,脈細或數。治以滋陰益腎、疏肝柔肝,方選滋水清肝飲加減。處方:當歸、白術、甘草、生姜、薄荷、郁金各10克,山茱萸、丹皮、茯苓、澤瀉各15克,白芍20克,柴胡12克,山藥、炒麥芽、茯苓各30克。

  4.痰瘀交阻型:手足麻木,肢體重著酸痛,時而呈針刺樣、燒灼樣疼痛。夜間加重,肢軟無力,部分可見頭昏嗜睡,口咸、口苦或有異味等,舌苔膩,邊有瘀斑、瘀點,脈濡緩或脈澀。治以活血化瘀、豁痰通絡,方選二陳湯和補陽還五湯加減。處方:法半夏、地龍各15克,陳皮20克,元胡、茯苓各18克,黃芪、丹參、雞血藤各30克,水蛭5克,白芷12克,白芥子、乳香、沒藥、甘草各10克。

  病案舉例:陳某,女,49歲,體型偏瘦,200'7年6月18日初診。發現血糖升高12年。自訴因子女問題而精神焦慮,身心俱疲,加之服藥不規律,近一周來自覺手腳心發熱,雙下肢麻木,走路稍久即有灼痛感,經常低燒,晚上更甚伴有盜汗,頭目昏眩,失眠多夢,四肢無力,心煩胸悶,小便頻數,大便稍干,平時性格急躁易怒,舌尖紅苔薄黃,脈弦細。平時服用二甲雙胍和格列吡嗪降血糖,血糖控制尚可。當天早晨測空腹血糖9.5毫摩爾,升。診斷為糖尿病周圍神經病變,辨證屬肝腎陰虛型,治以滋陰益腎、疏肝柔肝,方選滋水清肝飲加減。處方:當歸、白術、山茱萸、澤瀉各15克,白芍、茯苓、炒麥芽、山藥各30克,郁金、首烏、甘草、生姜、薄荷、柴胡、丹皮各lO克,茯苓25克。7劑。每日1劑,水煎分3次服,原口服降糖藥不變。另囑其暢情志,忌食辛辣和甜食,適當體育鍛煉。

  6月25日二診:服藥7劑后手足心熱和低熱明顯減輕,失眠盜汗有所改善,情緒有好轉,大便不干,但仍覺手足麻木,舌淡紅苔薄黃,脈細。自測空腹血糖6.8毫摩爾,升。前方減生首烏,加丹參20克,水蛭10克,黃芪50克。并加用中藥正清風痛寧膠囊配合治療,囑其繼服1月后復診。

  7月23日三診:患者自述小便頻數、乏力等癥已基本消失,手足麻木明顯減輕,但仍不能久立或久行,血糖在正常范圍內,波動不大。效不更方,繼以上方服一個月。后來患者因他病來就診述服上方后癥狀已完全緩解。

  體會:張老在處方用藥方面有以下幾個方面的獨到之處:①重視調理脾胃。脾胃為后天之本,氣血生化之源,脾升胃降則機體才能維持正常的生理功能。臨床上發現糖尿病周圍神經病變常伴有納差、脘腹痞悶、二便失調等脾胃運化癥狀,因此張老在處方喜用炒麥芽、炒山楂、神曲、雞內金等健運脾胃。②重視驗方和成藥的運用。張老認為除了湯劑外,應該輔以驗方和成藥,才能取得更好的臨床療效。臨證時根據病人的證型和病情需要,可酌情加用藿香正氣液化濕和胃,正清風痛寧膠囊祛瘀止痛,腸泰口服液調理腸胃,逍遙丸疏肝理脾。③善用蟲類藥物。糖尿病周圍神經病變多因瘀血引起,并伴有血液黏滯度升高,因此在治療時張老除加用活血藥物外,常輔以水蛭、土鱉蟲、地龍、全蝎、蜈蚣等一兩味蟲類藥提高療效。④經方和時方聯合應用。張老常說臨床不應局限于經方和時方,應該針對患者的病情和癥狀選擇合適、對證的處方方能為良醫。 

日期:2010年1月14日 - 來自[名家醫案]欄目

通痹湯治療糖尿病周圍神經病變43例臨床觀察

  糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病常見的慢性并發癥之一,是糖尿病患者致殘的常見原因[1]。其病因和發病機制迄今尚未完全闡明,目前缺乏療效顯著的治療手段。我科于2006年10月至2008年5月,采用通痹湯治療糖尿病周圍神經病變43例取得滿意療效,現報告如下。

1臨床資料

  1.1病例納入標準(1)所有患者均符合1999年世界衛生組織(WHO)制定的糖尿病診斷標準的2型糖尿病患者。(2)均伴有不同程度周圍神經病變的表現:感覺異常(肢體麻木、蟻行感或燒灼、肢冷等)、疼痛、肌無力等癥狀;體征有深、淺感覺減退或消失,跟踺反射減退或消失。(3)肌電圖感覺或運動神經傳導速度減慢。(4)排除其它疾病所致周圍神經病變及有出血疾病和或有出血傾向者。1.2一般資料入選的86例均為我院內科門診或住院患者。按隨機數字表法分為治療組與對照組各43例。治療組43例中,男23例,女20例;年齡f56.4±8.3)歲;糖尿病病程(8.3±2.6)年;并發周圍神經病變病程(3.8±1.3)年;空腹血糖(8.1±2.O)mmol/L。對照組43例中,男24例,女19例;年齡(57.5±7.6)歲;糖尿病病程(7.9±2.5)年;并發周圍神經病變病程f3.2+1.4)年;空腹血糖(8.4±1.9)mmol/L。經統計學分析,兩組病例在性別、年齡、病程等方面比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

2治療及觀察方法

  2.1基礎治療  所有患者均給予嚴格糖尿病飲食,口服降糖藥物,肥胖者首選二甲雙胍,合并糖尿病腎病者予以糖適平,必要時予以皮下注射胰島素治療,控制空服血糖<7.0 mrnol/L,餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。2.2對照組在基礎治療上用維生素B120 m歙,3次/ d口服,彌可保[甲鈷胺片,衛材(中國)藥業有限公司1500μg/次,隔日1次肌注。15 d為1個療程,連用2個療程。2.3治療組在基礎治療上口服通痹湯,1日1劑,分兩次服。15 d為1個療程,連用2個療程。通痹湯藥物組成:黃芪30 g,當歸15 g,熟地15 g,枸杞子15g,懷山藥15 g,川芎10 g,丹參15 g,桃仁10 g,全蝎6 g,地龍15 g,桂枝5 g,細辛3 g,牛膝15 g。2.4觀察方法觀察比較兩組治療后的綜合療效。2.5統計學方法計量資料用t檢驗,計數資料用x2檢驗,等級資料用秩和檢驗。全部統計過程在SPSSl3.0中進行。

3療效觀察

  3.1  療效標準參照《實用糖尿病學》中的療效標準。顯效:自覺癥狀明顯好轉或消失,肌電圖神經傳導速度較治療前增加≥5 m/s或恢復正常者;有效:自覺癥狀改善,肌電圖神經傳導速度較治療前增加≤4.9 m/s者,無效:未達到有效標準。3.2結果兩組綜合療效比較表

表1兩組綜合療效比較(例)

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組別  n  顯效  有效  無效  總有效率(%)

——————————————————————

治療組  43  20    18    5     88.4

對照組  43  10    19    14    67.4a

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4討  論

     糖尿病周圍神經病變為糖尿病患者常見并發癥之一,其發病機制十分復雜,現代醫學研究認為,主要與滋養神經的微血管及血流障礙導致的神經細胞的缺氧缺血、多元醇通路代謝增強、蛋白質非酶糖基化、神經營養因子減少有關,其病理改變有2個方面,一是營養神經的小血管的改變,二是神經本身的改變。表現為血管狹窄、玻璃樣變性及內膜下PAS陽性物質的積存。另外,血小板的凝聚增加或纖維素的沉積使血管變窄或閉塞,因而使神經發生缺血性改變。而遺傳因素、高血壓病、高血脂癥、肥胖、吸煙、飲酒和年齡等均可影響和加重上述高血糖狀態下所致的神經損傷。

     糖尿病周圍神經病變屬中醫“痹證”范疇。中醫認為,本病為消渴病日久,氣陰兩虛,氣虛不能行血,血行不暢,瘀血內停,氣血不能運行至四肢末端,肌肉筋脈失于濡養而致。證屬本虛標實,本虛為氣陰兩虛,標實為氣滯血瘀。治當益氣養陰,活血化瘀,通絡止痛。通痹湯中黃芪大補元氣,當歸養血活血,共為君藥;熟地、枸杞子、懷山藥滋養腎陰,川芎、丹參、桃仁活血祛瘀通絡,全蝎、地龍通絡止痛,桂枝、細辛溫經通脈,共為臣佐;牛膝活血化瘀,引藥直達病所。諸藥合用標本兼顧,共達益氣養陰、活血化瘀、通絡止痛之功。現代藥理學研究表明,黃芪、當歸、熟地、桃仁、桂枝、丹參有抑制醛糖還原酶的作用,從而抑制山梨醇的產生和蓄積,維持正常的肌醇濃度,改善神經傳導功能,桂枝、細辛可明顯減少糖尿病大鼠坐骨神經AGEs含量,從而對糖尿病周圍神經病變有一定防治作用。

日期:2010年1月14日 - 來自[中醫中藥]欄目

中西醫結合治療糖尿病周圍神經病變31例

  糖尿病周圍神經病變是糖尿病常見的慢性并發癥。近年來筆者應用中西醫結合的方法治療此病,療效滿意,現報道如下。

  一般資料

  全部病例來自中醫科門診和病房,共53例,均符合 WH0診斷標準。隨機分兩組。治療組31例中男16例,女15例;年齡40~70歲,平均59歲;療程1個月~5年。對照組22例中男12例,女10例;年齡45~68歲,平均57歲;病程2個月~6年。兩組性別、年齡、病情、病程經統計學處理,無顯著性差異(P>0.01),具有可比性。所有患者均屬2型糖尿病,同時伴有不同程度的下肢神經病變,如疼痛、麻木、灼熱、針刺感、蟻行感。兩組病例共伴有其他并發癥(視網膜病變、白內障、冠心病、腦梗死、腎病、高脂血癥)20例。

  治療方法

  全部病例在治療期間都嚴格控制飲食,適當運動,根據血糖調整口服降糖藥及胰島素。治療組同時加用具有滋陰清熱,活血通絡功效的制劑。藥物組方:黃芪50g,山藥25g,蒼術25g,玄參25g,五味子10g,白僵蠶15g,劉寄奴15g,黃連5g,雞血藤15g,葛根15g,益母草15g,當歸10g,水蛭10g。每日1劑,水煎服日2次。對照組加維生素B1,每次20mg,每日3次口服,2周為1個療程。治療4周后進行療效觀察。

  治療結果

  療效標準:顯效:空腹血糖小于6.1mm0l/L,麻木、疼痛等感覺異常癥狀消失;有效:空腹血糖小于7.2mm0l/L。,麻木、疼痛等感覺異常范圍縮小,程度明顯減輕;好轉:空腹血糖有所下降,麻木、疼痛等感覺異常等癥狀有所減輕;無效:空腹血糖未見下降,麻木疼痛等癥狀未見改善。

  經治療,治療組顯效6例,有效7例,好轉16例,無效2例。對照組顯效2例,有效2例,有效2例,好轉11例,無效7例。總有效率治療組94%,對照組68%。

  討論

  糖尿病周圍神經病變是糖尿病的主要并發癥之一。筆者在臨床觀察中發現,該病的基本病機在于痰、瘀、虛。由于消渴日久,導致陰津虧耗,燥熱偏盛,傷陰耗氣。氣虛脾不散精或過食肥甘濕熱內生,阻之于絡;氣虛不運,瘀血阻絡,或陰虛燥熱,煎熬津液,血黏成瘀,瘀血阻絡;痰瘀阻絡,肌肉、筋脈失于濡潤而出現一系列周圍神經炎癥狀。方中黃芪和山藥配伍、蒼術與玄參配伍,有健脾益氣、運津化濕之功;葛根、玄參、五味子養陰潤燥;當歸、益母草、雞血藤養血生血、活血化瘀;水蛭人絡,破瘀通絡;白僵蠶息風散結,消除蟻行感;劉寄奴疏通筋脈止攣急;黃連苦寒清熱。全方共奏益氣養陰、化痰活血、疏筋活絡之功。現代醫學研究證明黃芪含有多種氨基酸、維生素、蛋白質等,能促進胰島素再生及分泌功能,增加組織對胰島素的敏感性。黃連含小檗堿,蒼術含蒼術苷,有降低血糖的作用;當歸、雞血藤、益母草均能擴張血管改善微循環。諸藥相伍,有利于神經細胞血氣供給與營養,促進周圍神經損傷修復,可以解除糖尿病性周圍神經病變的肢體麻木和疼痛。在治療中一般多以益氣養陰活血通絡為大法。筆者認為,化痰通絡法是關鍵,兼顧燥濕化痰、活血化瘀,可收到事半功倍的效果。

 

日期:2010年1月14日 - 來自[中西醫結合]欄目

中醫防治糖尿病周圍神經突變

        糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一。本病發病機理復雜,發病率高。中醫認為,氣血不暢、脈絡瘀阻是其根本原因,提倡“未病先防,既病防變”。在控制血糖的基礎上,以活血通絡法為主,采用中藥內服配舍局部中藥熏洗療法,療效較好。

        1.內服中藥,常用的舌血通絡法有:

        益氣活血通絡法適用于氣虛血瘀型。臨床可見手足麻木,猶如蟲行,肢體末端疼痛,下肢尤甚,氣短乏力,倦怠懶言,下肢酸軟,勞則更甚,或面色無華,自汗畏風,易感冒,舌暗淡、苔白,脈細澀。方藥為補陽還五湯加減:生黃芪30克,當歸12克,赤芍12克,桃仁10克,紅花10克,地龍10克,雞血藤30克,路路通10克。病變以上肢為主加桑枝25克,桂枝10克;以下肢為主加川牛膝15克。

        溫陽話血通絡法適用于寒凝血瘀型。臨床可見肢體麻木,發涼怕冷疼痛,得溫痛減,遇寒加重.常以下肢為甚,每于入夜后明顯,神疲乏力,倦怠懶言,舌質暗淡而胖、舌苔白滑,脈沉弱無力。方藥為金匱腎氣丸加減:熟地黃24克,懷山藥18克,山萸肉12克,茯苓15克,杜仲12克,木瓜12克,丹參15克,黃芪30克,制附子6克,當歸10克,桑寄生30克。

        養陽話血通絡法適用于陰虛血瘀型。臨床可見肢體麻木不仁,灼熱疼痛,腿足攣急,酸脹不適.腰膝酸軟,頭暈耳鳴,口干不欲飲,或有便秘,舌質暗紅少津、苔少,脈虛細數。方藥為杞菊地黃丸加減:干地黃24克,山萸肉1:克,枸杞子12克,菟絲子12克,茯苓15克,懷山藥18克,白芍30克,威靈仙30克,木瓜12克,牛膝15克,鬼箭羽10克。

        化痰話血通絡法適用于痰瘀阻絡型。臨床可見肢體沉重,麻木日久,常固定一處,酸疼乏力,或形體肥胖,胸悶納呆,舌質紫暗或有瘀斑、苔白膩,脈沉滑或沉澀。方藥為陽和湯加減:熟地黃24克,制附子10克,白芥子10克,鹿角霜12克,蒼術12克,陳皮10克,川芎10克.桃仁12克,丹參15克,懷山藥18克。

        2.中藥外用泡洗劑可在辨證的基礎上選用生黃芪、當歸、川芎、桂枝、生附片、麻黃、細辛、丹參、忍冬藤、乳香、沒藥、桃仁、紅花等煎水,待溫度降至可耐受時,將患肢放入藥液中浸泡。每次浸泡30分鐘左右,每日浸泡1次。本方有溫陽益氣、活血通絡,使藥力直達四肢之功。可一定程度上改善肢體的血液循環,對改善癥狀、緩解疼痛有較好的效果,可防止或減慢周圍神經病變的產生與發展。

        3.針灸及穴位按摩針灸及按摩肌體腧穴.具有良好的通經活血.促進肢體血液循環的作用。可選用足三里、三陰交、承山、委中、陽陵泉、關元、中極、陰陵泉等穴。

        4.中藥靜脈點滴可選用血塞通注射液、復方丹參注射液、燈盞細辛注射液等,分別加入到生理鹽水250毫升中靜脈滴注。每天1次,15天為1個療程,連用3個療程,以活血通絡、改善微循環。

日期:2010年1月14日 - 來自[臨床討論]欄目

周圍神經缺損修復研究進展

【摘要】  周圍神經損傷并形成缺損臨床上較常見,治療仍然是臨床面臨的一個巨大挑戰。由于周圍神經解剖和功能上的特殊性,其損傷修復是一個復雜的過程,精細的顯微外科技術可以較好地恢復神經的連續性,但神經功能的恢復仍不令人滿意。近年來,國內外學者始終還在為此進行著不懈的努力,在許多方面取得成就,尤其是異體神經移植已應用于臨床。

【關鍵詞】  周圍神經  修復 異體神經

  Developmental  study of peripheral nerve damage repair

  JIANG Huajun,QU Wei.

  Department of Orthopedics,The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116011,China

    Abstract:Clinically,peripheral nerve injury is common,treatment is still a clinical problem.Because of the peripheral nerve's particular dissection and the function,repair of its damage is a complex process,meticulous microsurgical technique can be used to restore nerve continuity,but the restoration of nerve function is still not satisfactory.Recently,the domestic and foreign scholars has made effort and achieved some success,particularly,the allograft nerve transplant has applied in clinical.

     Key words:peripheral nerve;  repair;  allograft nerve

  周圍神經損傷包括周圍神經纖維損傷與周圍神經結締組織、支持結構損傷兩部分。由于損傷的原因、程度不同,周圍神經系統對損傷的反應完全不同。周圍神經干是具有生物彈性的組織,一旦斷裂(損傷性或醫源性),均會發生回縮從而造成兩斷端間不同程度的間距。顧玉東[1]認為斷端間的間距,不能稱為缺損,缺損應指神經干在功能位置下恢復其生物彈性后,仍然存在間距。并給神經缺損進行分度:Ⅰ度(生理性缺損):神經缺損可以依靠生理性方法如改變關節位置克服者。Ⅱ度(病理性缺損):神經缺損必需依靠病理手段如游離神經干,前置、改道、延長或縮短骨關節而克服者。Ⅲ度(替代性缺損):神經缺損必需依靠神經移植或各種代用品方法克服者。Ⅳ度(長段性缺損):神經缺損的絕對長度超過10 cm以上或必需用帶有血管的神經移植方能成活者(所謂絕對長度指利用生理或病理方法糾正后仍存在的缺損長度)。周圍神經粗細不等,缺損多少厘米應移植,不能單純從數字上限定,顧玉東認為無論神經粗細,神經缺損的距離超過神經直徑4倍以上者通常需要神經移植[2]。

  2  影響周圍神經再生的因素
       
  神經受損后,神經遠端發生一系列的細胞和分子生物學變化(Wallerian變性),包括軸突及其髓鞘的清除和雪旺細胞的增殖。這些未分化的雪旺細胞在基底膜管內形成Bungner帶,并產生多種神經趨化因子和營養因子,而這些因子能夠引導及促進神經的再生。因此,神經遠端在趨化性再生中起至關重要作用。神經遠端的細胞和分子生物學變化是神經再生的前提。
       
  治療周圍神經損傷主要是通過各種方法模擬損傷后再生的病理生理過程,利用周圍神經的修復和再生機制:神經趨化和接觸引導來修復。神經趨化性再生是指神經在再生的過程中,新生的軸突受到遠端神經或靶組織所釋放的化學物質的誘導作用而定向生長。1898年Forssman首次提出“神經趨向性”(neurotropism)的概念。1928年Cajal進一步研究發現,這種導向作用是由于遠端分泌一些特殊物質并形成濃度梯度而產生,提出了“神經趨化性”(chemotaxis,chemotropism)的概念。而接觸引導理論是指神經再生過程中神經生長錐(nerve growth cone)沿著其所觸及的底物(substratum)延伸,這種生長過程受底物的形狀、構造等理化因素的影響。由His(1887)和Harrison(1912)等提出,Weiss、Taylor等(1944)支持這一觀點,并認為軸突的生長是隨機的、準確對合是偶然的。雖然上述2種觀點互相存在爭議,但神經缺損的治療卻主要圍繞如何在治療中運用這2種理論。比如如何利用神經趨化作用讓神經精確地長入原先支配的靶器官或功能相關的組織,最大限度促進神經功能恢復;選取何種修復材料橋接缺損能起到良好的神經再生引導作用等。

  3  神經缺損修復的材料
       
  修復材料主要指神經橋接體,有學者將其分為非生物材料橋接體、非神經組織生物橋接體和神經組織橋接體三大類,非生物材料橋接體又分為可吸收性和不可吸收性橋接體。修復材料的不同也影響軸突再生的速度和質量,是目前實驗研究的熱點。

  3.1  非生物材料橋接體

  3.1.1  不可吸收性非生物材料橋接體,包括硅膠、聚四氟乙烯導管等。硅膠是較早用于臨床的神經導管之一。到20世紀80年代,Lundborg等利用硅膠導管修復神經缺損的研究更帶動此項研究廣泛開展[3]。硅膠管再生室模型由于其材料的惰性及其良好的生物相容性使其成為研究周圍神經再生的經典模型。聚四氟乙烯管帶有微孔,能允許大分子物質自由通透,在這一點上優于硅膠管。徐欣等[4]用聚四氟乙烯膜管橋接家兔面神經10 mm的缺損,取得較好的效果。但由于其材料的不可吸收性以及長期存留可能導致的異物反應和神經卡壓,常需2次手術取出而限制了其實際應用。

  3.1.2  可吸收性非生物材料橋接體,常用材料有明膠、膠原(以Ⅰ型膠原為主)、殼聚糖、聚乳酸、聚羥乙酸、聚乳糖等。可降解材料能起到引導神經再生,防止神經瘤形成,避免纖維組織長入的作用,自身又可以降解,只會引起較小的異物反應。相對硅膠等不可吸收材料,有明顯優勢。明膠是最早應用的可降解材料。而聚乳酸、聚羥乙酸及其共聚物是較為普遍使用的可降解材料,如Hadlock等[5]用聚乳酸和聚羥乙酸按比例制成含5條縱向小管腔的棒狀橋接物,并引入雪旺細胞,6周后發現神經組織通過移植切面良好,神經纖維直徑甚至超過自體神經移植組。

  3.2  非神經組織生物橋接體
       
  靜脈、動脈、羊膜管、骨骼肌等應用較多,其優點在于不僅可橋接缺損,而且其基底膜和神經膜細胞的基底膜相似,內含基底膜層粘連蛋白纖維蛋白結合素和膠原蛋白等,這些成分能促進軸突生長,為神經膜細胞的遷入提供了有利的環境。其中靜脈作為非神經移植物神經橋接神經缺損實驗研究較多,原因是靜脈壁與神經外膜結構相似[6],將離斷神經引入這樣的管腔中,為其再生提供了一個具有代謝性的內環境[7],能有效聚集來自遠端神經段和增殖的雪旺細胞所產生的神經營養趨化因子及其它成分,利于神經再生。當然,靜脈橋接神經缺損同樣存在神經營養趨化因子擴散剃度問題,營養趨化因子的作用隨著距離的延長而逐漸減弱,Suematsu N利用靜脈橋接10、15、20 mm大鼠坐骨神經缺損,發現超過15 mm神經缺損,其再生能力明顯下降甚至消失。
       
  血管、膜管、骨骼肌等天然生物材料雖然具有與機體極好的生物相容性,初步實驗也取得了一定效果,但是這些生物材料的缺點在于缺血后存在管型塌陷、再生不良、吸收瘢痕組織增生及粘連等問題。

  3.3  神經組織橋接體
       
  可分為自體神經移植和異體神經移植。
       
  神經缺損目前仍以自體神經移植術較為常用,但是由于自體神經移植來源受限,供區受損,供求神經直徑難以匹配。同種異體神經可以解決神經直徑匹配問題,因而很多學者轉而探索同種異體神經移植修復神經缺損的方法,主要需要攻克的就是免疫排斥反應問題。
       
  實際上,神經內的主要組織相容性抗原主要分布于雪旺細胞和其它非神經細胞的細胞膜表面,由膠原組成的三層膜結構及雪旺細胞基底膜的抗原性則非常弱[8]。所以去除細胞,保留細胞外基質的天然微細結構的方法,可顯著降低同種異體神經的抗原性。而保留的生物活性成分可為神經再生提供良好環境,天然微細結構有助于組織最終生長成為器官規定形狀[9]。目前最受認可的去細胞化學制備方法是Sondell法,即運用萃取劑Triton X-100和脫氧膽酸鈉。
       
  去細胞神經制備中的關鍵問題是如何解決去細胞的完全程度與神經結構完整性破壞之間的矛盾。盧世璧等[10]的研究認為,在制備粗大的去細胞神經時可應用該實驗中結扎神經兩端后進行去細胞2遍的處理方法,既保證了去細胞和脫髓鞘的完全性,又保存了神經結構的完整性和引導軸突再生的基底膜層粘連蛋白活性[11]。衷鴻賓等[12]在Sondell法的基礎上發展了大型哺乳類動物(犬)周圍神經化學處理方法,萃取粗大和長段去細胞神經移植物,向臨床邁出了一步。隨后的實驗研究[13]中也發現去細胞神經移植段的中央部存在大量縱形排列的長梭形雪旺細胞,與自體神經移植相比,在數量、密度、形態、排列等方面無區別,兩者的雪旺細胞數量均遠遠多于正常神經。表明去細胞神經同自體神經一樣,能夠促進和誘導宿主雪旺細胞向移植段內遷移和增殖,在修復犬5.0 cm長神經缺損的情況下,不必在體外進行宿主雪旺細胞的再細胞化。進一步的臨床實驗研究,修復大段周圍神經缺損(正中神經缺損8 cm,臂叢上干后束4 cm),11例患者參與,其中7例患者術后有功能恢復,取得了可喜的成功[14]。2007年王冠軍等[15]進一步改良了化學去細胞同種異體神經制備方法,綜合運用萃取劑Triton-200、SB-10和SB-16進行萃取,效果要優于運用萃取TritonX-100和脫氧膽酸鈉。原因是Triton-200(陰離子型萃取劑)與SB-10、SB-16(兩性型萃取劑)結合能促進離子緊密結合從而增強萃取效果。較溫和的化學處理能在去除細胞、髓鞘等免疫原物質的同時較好保存神經三維結構。但是去細胞異體神經同樣存在趨化物質的擴散距離問題。解決的辦法應是盡量縮短脫細胞神經距離,以利于神經遠端趨化作用更好地發揮,同時植入有活力雪旺細胞,并縮短其遷移距離。王碧菠等[16]采用基膜管-自體神經嵌合體修復大鼠周圍神經缺損,處理方法為由兩段同種異體脫細胞神經夾合一小段自體神經。兩段脫細胞神經能為神經生長提供天然支架,并能保留層粘連蛋白等黏附分子;夾合的一小段自體神經能提供神經生長過程中必需的自體雪旺細胞及一些生長因子。實驗結果也證實用兩段同種異體脫細胞神經夾合一小段自體神經修復神經缺損效果明顯優于單純的脫細胞基膜管神經支架。

  4  存在的問題及展望
       
  周圍神經缺損的修復是醫學界尚未完全解決的難題之一,尤其是較長神經缺損。綜合比較:

  4.1  雖然公認自體神經移植效果最佳,但由于造成供神經支配區新的創傷,且供體有限,使得自體神經移植臨床應用受限。

  4.2  采用生物降解型神經導管引導神經再生取得了不同程度的成功,但要在臨床上廣泛應用尚需時間。如果能改進神經導管本身及管內微環境,使導管內活性物質與體內相同能有效引導并促進神經再生,提高靶器官功能恢復,將有望在臨床實踐中被廣泛使用。

  4.3  同種異體去細胞神經移植,因抗原性的顯著降低,對神經缺損的修復帶來新希望。但是仍然存在來源有限及受體感染等問題。

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作者單位:大連醫科大學附屬第一醫院骨科,大連 116027

日期:2010年1月13日 - 來自[2009年第17卷第22期]欄目
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