主題:紫杉醇

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D-seco紫杉烷研究紀實:實現了既定目標,但背后的原因仍未闡明

本來說忙于訪學暫時不寫博文了,但適逢新年假期有點空閑時間,順手介紹一下我們最近發表的一項工作。這篇論文(Organic Letters 2015, 17(24): 6098-6101)講述的是沒有D環的紫杉烷,即所謂D-seco taxane能夠表現出與紫杉醇類似微管結合力以及細胞毒性。我們的工作算是為紫杉醇構效關系中一個長期未能徹底解決的小問題畫上了一個句號。

D環是紫杉醇(paclitaxel)和多西他賽(docetaxel)一個四員氧環,這個小環的獨特存在,對于紫杉醇的生物活性影響還特別大,所以引起人們的持續關注。這里先講一個背景知識,紫杉醇所屬的紫杉烷類分子作用于微管,通過影響微管的聚合和解聚合過程,使腫瘤細胞的有絲分裂不能順利進行,從而產生凋亡(也可能還有其他形式的死亡),產生細胞毒性即俗稱的抗癌活性。

早期把D環打開的同時,也影響了其他一些取代基的存在,使人們無法準確考察D環的貢獻。換句話說,無法準確闡述這些化合物活性丟失的原因,究竟是D環開環,還是其他取代基的改變?

此后經過人們持續的努力,先后發現了如下三個結構的分子(1-3),對促進微管聚合/抑制解聚的作用分別是紫杉醇的1/3,1/7和與之類似。不過,這些D-seco紫杉烷有一共同之處,那就是細胞毒性特別低,只有紫杉醇的1/1000到1/100,也就是說紫杉醇的細胞毒通常為納摩爾級,而這些分子只有微摩爾級或稍強。

這樣就不免帶來一個疑問:是否D環開環導致的微管作用降低,可以被通過其他結構的變化而補償,而細胞毒的損失卻不能呢?或者也可以這樣提問:如何解決D-seco taxane在分子和細胞水平上作用的分離?本來紫杉烷分子對微管的作用和細胞毒性通常是高度相關的(可參見包括我們前期工作在內的有關文獻),但也有少量分子這兩個作用是分離的。這一方面如那些論文的作者所推測,是和分子不能順利進入細胞有關(也有課能是在細胞中化合物不穩定),總之是細胞中有效藥物濃度太低,導致分子和細胞水平作用的關聯度降低。另一方面也可能緣于其中某些分子的靶點從微管變為其他靶點,或者是多靶分子但其他靶點對細胞毒性的貢獻成為主要因素。

雖然細胞內有效濃度低是一個常見的想法,但這類分子的結構高度相似,其理化性質應該比較接近,這使我對這個解釋產生懷疑。如果有人說P-糖蛋白這類外排蛋白對這類微小結構變化可能很敏感,但我們對紫杉烷研究的經驗和從文獻結果得出的推論,此類分子的“北半球”也就是上半部是與P-糖蛋白作用的位點。而作為地處“南半球”也就是分子下半部的D環變化未必能有這么明顯的差別。因此我的假設是,已有的D-seco taxanes 1-3雖然與微管有相當強的作用,但可能作用不夠持久,難以在細胞水平產生細胞毒這類生物學效應。于是我的想法是在分子內引入可以穩定與微管作用的基團,就有可能恢復細胞毒性。

第一個嘗試是在結構3上尋求改變,將其20位甲基變為羥甲基、甲酰基、甲氧甲基等基團(結構通式參見3’,其中R=CH2OH, CHO, CH2OCH3)。然而這類結構合成的難度很大,常常出現各種反應不能得到預期產物,使得我們被迫放棄進一步合成這類結構的分子。這時候我似乎開始理解,為什么當初文獻合成3時最后一步反應僅有不到5%的收率!

這時我的助手建議把3位乙酰基變為甲基,也就是合成4的結構,理由是前面的意外反應很多與4-酰基結構有關,使用醚類結構可以避免這些反應,同時4位甲氧基取代紫杉醇的作用也只是略弱于帶有4為乙酰基的紫杉醇。我同意了他的觀點,于是合成了4的系列物,但其中R-=CHO的結構仍然因為不穩定而未能得到。

不過遺憾的是,雖然我們的分子模擬合作者預測這幾個化合物與微管的結合與紫杉醇接近,但實驗測定的結果卻是比紫杉醇弱了約40-200倍,其中R=CH2OH的結構作用最強。對于這一結果,我推測甲氧基可能帶來了比較大的影響,于是建議把甲氧基改為烯丙基,一是讓4位取代基指向更深的結合口袋,同時由于烯丙試劑活性較高使合成相對容易,而且一步轉化即有望得到結構5中乙酰甲基醚的結構。要知道該文的第一作者為此課題已經苦苦奮斗了3-4年,這個課題“做得都快吐了”,也就是產生了抵觸心理。所以我也希望能迅速找到一個出口,如果還走不通就打算這樣總結了。

幸運的是,結構5與其4位甲氧基的結構類似物相比,不僅把對微管的結合提高了10倍,更把細胞毒提高了300倍!也就是說我們做到了把微管作用和細胞毒均提高到與紫杉醇類似的程度,也消除了D-seco taxane中分子與細胞水平作用分離的現象。雖然把烯丙醚改變為乙酰甲醚的結構仍未能成功(參見結構5中帶虛線框中的片段),但這已足以使我們以“Restoration of Microtubule Interaction and Cytotoxicity in D-seco Taxanes Upon Incorporation of 20-Hydroxymethyl-4-Allyloxy Groups”為題遞交了我們的論文。

文章發表后,我給組里群發郵件里說,這項工作非常考驗毅力。就在我們幾乎要認命的時候,成功悄然來臨。因此這也算是一個勵志故事,告訴大家持之以恒的努力才能修成正果。

如果說我們走出了紫杉烷研究中一個長期未能解答問題的最后也是關鍵性的一步,應該不算過分。不過對于那些作用于微管作用強但細胞毒性很弱的D-seco taxane而言,我們依然不知道原因究竟是什么。雖然我基于當初的假說最終幸運地得到了具有期望性質的分子,但當初那些研究者的推測究竟對不對,我依然無法回答。雖然他們的理由不能說服我,但我也沒有證據說明他們是錯的。要解答這個疑問,毫無疑問還需要進一步的工作,不過我們已不再有解答這個問題的動力。這個問題或是將來由其他人來回答,或是恐怕將永遠成為知識海洋中一個未解的小小謎團。

日期:2016年1月5日 - 來自[技術要聞]欄目

抗癌藥紫杉醇精準用藥新指標鎖定

哈醫大遺傳學教研室周春水課題組聯合美國哈佛醫學院專家在一項基礎醫學研究中,發現PDCD4蛋白表達水平與紫杉醇的敏感性呈正相關,由此為紫杉醇的個體化用藥提供了精確指標。相關學術論文在線發表最新一期美國《蛋白組學研究雜志》上。這是記者5月13日從哈醫大獲悉的。

作為一種常用的一線抗癌藥物,紫杉醇由于其獨特的抗癌機制,被臨床用于治療乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌等首選藥物。但目前還缺乏預測和指導紫杉醇個體化用藥的有效參考指標,對病人的用藥缺乏針對性,其療效也難以預測。

針對這一問題,周春水和他的課題組應用定量蛋白組學技術分析經紫杉醇處理的宮頸癌細胞HeLa中蛋白質的豐度變化,發現紫杉醇能夠明顯下調一種叫做PDCD4蛋白的表達水平,且腫瘤細胞對紫杉醇的敏感性與細胞中PDCD4的表達水平呈正相關。周春水研究小組應用抗PDCD4抗體從HeLa細胞裂解液中,富集純化了PDCD4-信使RNA復合體,采用逆轉錄基因擴增方法發現PDCD4能與控制細胞有絲分裂的泛素偶聯酶UBE2S的信使RNA發生特異性結合。以此為依據,他們推測PDCD4通過抑制有絲分裂周期調控蛋白的翻譯,調控細胞周期進展,從而影響細胞對紫杉醇的敏感性。

周春水課題組提出,對所測定癌組織中PDCD4蛋白表達水平大于癌旁正常組織的患者,推薦采用紫杉醇或其衍生藥物實施預防性化療或治療性化療,而對所測定癌組織中PDCD4蛋白為低表達的病人,則應避免使用紫杉醇或其衍生藥物。

日期:2015年5月15日 - 來自[腫瘤相關]欄目

納米紫杉醇可用于治療腹膜癌

 

近日,美國堪薩斯大學癌癥中心的研究人員在進行藥物I期臨床試驗時發現,一種治療卵巢癌的藥物Nanotax具有新的適應證——在治療晚期腹膜癌時具有良好的效果。

Nanotax實際上是一種紫杉醇精細粒子(納米級顆粒)的新配方制劑,作為治療卵巢癌的標準藥物,由美國CritiTech公司開發。堪薩斯大學癌癥中心癌癥臨床試驗醫療主任Stephen Williamson博士等進行了Nanotax的藥物檢測和I期臨床試驗。

在此項臨床試驗中,21名晚期癌癥患者使用高濃度Nanotax經過4周多的治療后,有5名患者的生存期超過了400天。患者74%診斷為卵巢癌,并且腫瘤在腹腔的腹膜部位擴散。藥物治療過程中沒有嚴重不良反應報告,且患者耐受性良好。

盡管新藥的有效性不是I期臨床試驗所關注的問題,但Williamson博士介紹,有5名病人在開始藥物治療后存活一年多。他表示:“因為這些患者已經是晚期腫瘤患者了,預期效果不是很好,但有些病人超出了我們的預期,存活了更長的一段時間。”

與常規紫杉醇制劑靜脈輸注幾小時的給藥方式不同,Nanotax采用導管將藥物一次性、高劑量、快速導入腹膜病灶部位。與紫杉醇靜脈注射標準療法相比,Nanotax的給藥方式可使腫瘤細胞暴露于更高濃度的藥物中。

堪薩斯大學醫學癌癥中心Katherine Roby博士參與Nanotax的臨床試驗前工作已經超過十年。她表示,“這種包含藥物的精細顆粒能夠使藥物緩慢釋放并停留于腹部病灶,癌變部位藥物濃度越高,殺死的癌細胞數量就越多。而此種給藥方法可減少藥物的全身吸收,降低不良反應”。

另外,沒有嚴重副作用是Nanotax的另一個優勢。傳統的紫杉醇往往混合乙醇和蓖麻油的衍生物,患者用后會產生過敏癥狀。然而,Nanotax的成分是紫杉醇微粒配方和生理鹽水,可以使人體更好地吸收和耐受,沒有過敏風險。

“這個試驗的意義在于有太多的患者使用紫杉醇后伴隨過敏癥狀,產生更多的副作用。”Williamson說,“而Nanotax不需要混合對人體產生不良反應的物質,所以沒有那些副作用。”

而且,Nanotax來源于現有藥物的再次開發和利用,可縮短動物實驗和人體試驗所花時間。Williamson說:“在II期臨床試驗階段,我們計劃將Nanotax與其他藥物聯合應用。紫杉醇現已上市,并且我們充分了解它的治療作用,因此,患者很容易接受治療。”

根據美國國家癌癥研究所的研究,61%的卵巢癌患者在確診時已經發生了轉移。“基本上,每個人都希望Nanotax能夠作為治療此類型腹部癌癥的一線治療藥,從I期臨床試驗的結果來看,它確實在朝著這個方向發展。”Roby表示。(牟一

《中國科學報》 (2014-08-20 第8版 醫藥)

日期:2014年8月21日 - 來自[腫瘤相關]欄目

昆明植物所在紫杉醇類似物研究中取得進展


紫杉醇是重要的抗腫瘤天然藥物之一,通過抑制微管蛋白解聚,將細胞周期阻滯在G2/M期,并最終導致腫瘤細胞凋亡。NF-κB通路與微管蛋白在腫瘤疾病網絡中緊密相連。研究證實,將NF-κB抑制劑與紫杉醇協同用藥可有效提高紫杉醇的治療效果。

中國科學院昆明植物研究所趙勤實研究組趙昱博士通過將紫杉醇中的關鍵藥效團異絲氨酸邊鏈,與NF-κB抑制劑小白菊內酯中的藥效片段——環外不飽和酮,同時構建在在taxchinin A的骨架上,設計并合成了系列全新的紫杉醇類似物。該類化合物在美國國家癌癥研究中心的NCI-60篩選平臺上對60株人腫瘤細胞中表現出獨特的活性趨勢,對結腸癌、黑色素瘤、腎癌抑制作用顯著,同時促進微管蛋白聚合并抑制NF-κB通路激活從而最終導致細胞凋亡。這是目前發現的首個可同時作用于微管蛋白和NF-κB通路的雙功能紫杉醇衍生物。基于該研究,提出基于天然產物的獨特骨架,在其上合理構建藥效團從而設計和發現新穎類天然產物藥物先導化合物的設計思路。并將在今后的研究中繼續使用該設計思路發現新的基于天然產物的藥物先導化合物。

活性與作用機制部分得到李艷研究組蘇佳的合作支持,趙昱與蘇佳以共同第一作者以全文的形式在國際藥物化學領域期刊Journal of Medicinal Chemistry上(IF 5.288)在線發表,這也是昆明植物所首次在該雜志上發表文章。

本研究獲得國家自然科學基金(81172941, 20802083)以及“973”課題(2011CB915503,2009CB522303)的資助。同時得到昆明植物所劉吉開研究組、上海有機研究所姚祝軍課題組、美國北卡大學教堂山分校藥學院天然產物研究室的合作支持和幫助。

日期:2013年6月7日 - 來自[技術要聞]欄目

全球紫杉醇市場格局改寫

一份最新調研報告披露,紫杉醇這一排名全球銷量第一的植物抗癌藥從1992年上市至今,累計銷售額已超過200億美元。2011年,紫杉醇全球銷售額已達45億美元,2012年估計為49億~50億美元。

紫杉醇上市之初,美國FDA批準其臨床用途僅為治療晚期非小細胞肺癌與晚期卵巢癌。此后的20年里,隨著臨床用途的急劇擴大,目前紫杉醇已被用于治療包括晚期乳腺癌、前列腺癌、卡波濟氏肉瘤、頭頸癌、皮膚癌及其他一些常見惡性腫瘤。20世紀90年代末,美國醫療器械廠商首創將紫杉醇用作植入式心臟血管支架的涂層用藥(可防止植入支架后產生的“血管再狹窄”現象),這大大推動了國際市場對紫杉醇原料藥的需求。2006年,曾有一國外咨詢公司預測:到2012年全球紫杉醇原料藥需求量將達1040公斤。現在看來,這一預測數字還有些保守。據歐洲咨詢公司Datamonitor發布的一份報告中披露,2010年全球紫杉醇(含半合成紫杉醇)原料藥總銷量已達1310公斤。2012年估計總銷量已近1500公斤左右,已大大超出了市場專家當初的估計數字,表明國際醫藥市場對紫杉醇原料藥有巨大的需求。

曾經“高臺跳水”

紫杉醇原料藥的價格曾經歷過令人難忘的“高臺跳水”歷程。

上世紀90年代初,由于生產紫杉醇原料藥的主要原料——太平洋紫杉樹(普遍分布在美國俄勒岡州一帶)和紅豆杉(主要分布在亞洲和南美洲等國家)資源供應高度緊張,當時全球各地都是利用剝取紫杉樹或紅豆杉樹樹皮的方法來提取紫杉醇原料藥,平均每1萬公斤樹皮才能提取1公斤紫杉醇原料藥純品,如照此速度生產紫杉醇,要不了多少年,全球紫杉樹或紅豆杉樹資源必將消耗殆盡。

為此,各國政府紛紛出臺政策,限制濫伐紫杉樹和紅豆杉樹,以保護這種瀕臨滅絕的寶貴植物資源。

面對國際市場紫杉醇的巨大需求,此舉無疑使得紫杉醇原料藥價格居高不下:在其價格高峰年代,平均每公斤注射劑用紫杉醇原料藥價格曾高達60萬美元(目前紫杉醇注射劑級原料藥價格已跌至每公斤20多萬美元)。在上市前10年里,受原材料供應的制約,紫杉醇的全球年總產量始終維持在每年500公斤左右。

20世紀90年代末,法國一公司首創利用歐洲常見的觀賞行道樹種之一的歐洲紫杉樹的枝葉為原料,從中提取“10漿果赤酶堿”再經半合成而成為紫杉醇衍生物docetaxel(多西他賽),這使得紫杉醇原料供應的緊張局面終于有了改觀。

臨床試驗證實:利用此法生產的紫杉醇,其生物利用度甚至優于從樹皮中提取的紫杉醇原料藥。此后,半合成紫杉醇多西他賽迅速風靡國際市場,其產銷量逐年擴大。至2005年,半合成紫杉醇的銷量與來自紫杉樹皮提取的紫杉醇平分秋色。到2012年,半合成紫杉醇原料藥在國際抗癌藥市場上已占據紫杉醇總銷量的近2/3,而且半合成紫杉醇的產量仍在不斷增長中。

倡導綠色工藝

與此同時,利用細胞培養法直接生產紫杉醇原料藥的規模也在逐年增大。有國外媒體報道,最早利用“紅豆杉樹皮細胞培養法”生產紫杉醇的,是意大利的Indena天然產物公司。后來,美國憑借其強大的生物工程產業基礎,也加入到這一行列中。但迄今為止,全球利用紅豆杉細胞培養法生產紫杉醇的總規模每年仍只有數千升,其提取所得的紫杉醇充其量不過數十公斤而已,在目前全球紫杉醇原料總產量中,細胞培養法生產的紫杉醇所占份額極小。但由于細胞培養法不會消耗寶貴的紫杉樹或紅豆杉樹資源,故這一方法屬于“綠色生產新工藝”并代表著紫杉醇原料藥產業的未來。它必將有廣闊的發展前景和市場增長空間。

半合成紫杉醇由于其使用的原料主要是紅豆杉樹的枝葉,故屬于是可再生資源。自九十年代末以來,我國南方多個省均大力推廣種植速生紅豆杉樹,其中以湖南、福建、浙江、江蘇以及東北三省的速生紅豆杉人工林的種植面積為最大。據保守估計,迄今為止我國速生紅豆杉人工林的總面積已超過20萬畝,從而為半合成紫杉醇產業提供了源源不斷的原料。中國制藥企業從2000年開始試生產半合成紫杉醇原料藥多西泰賽。現在多西他賽已成為中國最主要出口紫杉醇類原料藥產品。如據來自中國醫保商會的統計數字,2012年,中國共出口紫杉醇類原料藥257公斤,其中80%為半合成紫杉醇。據保守估計,中國的半合成紫杉醇原料藥的總產能已達650~700公斤(實際半合成紫杉醇原料總產量估計在每年500公斤左右)。中國已成為全球最大半合成紫杉醇原料藥生產國和出口國。

出口看好

在2000年之前,世界紫杉醇市場90%被百時美施貴寶公司壟斷,隨著紫杉醇專利期滿,現在全球有100多家公司在生產紫杉醇原料藥及制劑產品,目前世界最大紫杉醇銷售市場仍是美國。有國外報道,美國與加拿大兩國每年消耗了全球紫杉醇原料藥總產量的58%,歐洲國家共計消耗全球紫杉醇原料藥的20%,亞太地區和南美洲占14%,世界其他國家和地區合計消耗紫杉醇原料藥占剩余8%的份額。

由于美國本土生產的紫杉醇原料藥無法滿足本國制劑業的需要,幾年前,百時美施貴寶公司與上海賽迪諾公司合作,在上海和江浙等地建立了人工紅豆杉種植基地,生產半合成紫杉醇原料藥,并運至美國進一步加工成注射劑產品。目前全國約有十幾家企業在從事紫杉醇原料藥生產。2010年,我國共計生產半合成紫杉醇原料藥約114公斤,2012年產量已猛增至300多公斤,再加上從樹皮中提取所得的紫杉醇原料藥產量,估計國內紫杉醇類原料藥總產量已突破500公斤。

2012年,美國從中國進口了41公斤的注射劑級紫杉醇原料藥;新加坡進口了40公斤;印度是中國出口紫杉醇的第三大目的地,去年印度共計從中國進口了19公斤紫杉醇原料藥,南美洲的墨西哥、巴西和阿根廷等主要國家合計進口了26公斤。中國香港地區也成為內地紫杉醇出口一大市場(主要用于轉口貿易),其進口紫杉醇數量大約在25公斤左右,與南美洲進口中國紫杉醇數量相當。此外,包括土耳其、白俄羅斯、烏克蘭等歐洲國家從中國進口紫杉醇原料藥數量大約占了中國出口紫杉醇總量的8%~9%。

隨著紫杉醇產量的不斷增長,紫杉醇原料藥價格也開始走低,一些原來一直從事紫杉醇原料藥出口的國內公司紛紛退出這一行業。去年,我國僅有12家公司經營紫杉醇原料藥出口業務,主要為分布在滬、滇、閩、渝四省市的企業。湖南雖有一定量的人工紅豆杉林,但至今仍未形成紫杉醇原料藥生產和出口規模。而我國對韓國、日本及東南亞等亞洲國家的紫杉醇出口數量較少(不到中國出口紫杉醇原料藥總量的2%)。

【點睛】

紫杉醇前景展望

我國是世界上癌癥高發國之一,每年新增癌癥病人約500萬~600萬,但由于紫杉醇注射劑價格過于昂貴(從前每針紫杉醇注射劑要1600元人民幣左右)且不能進入醫保藥品名單,故限制了該產品在國內市場的銷量。故過去10年,紫杉醇在國內市場上銷路平平。

據有關部門估計,在2008年之前,我國市場每年消耗紫杉醇原料藥僅50~60公斤,這與發達國家的消耗量形成鮮明的對比。但自從江蘇恒瑞制藥公司利用法國技術成功生產出多西泰賽原料藥和制劑后,國內紫杉醇用量長期落后于西方發達國家的局面終于有了改觀。由于國產紫杉醇注射劑價格大大低于進口紫杉醇,每支國產紫杉醇注射劑(30mg/5ml)目前市場價格大致在285~550元人民幣之間,從而使一度屬于貴族藥品的紫杉醇注射劑真正成為平民藥品。去年,國內醫院紫杉醇注射劑銷量已直線上升至9.68億元人民幣。預計今年這一數字會突破10億元大關,達12億~13億元。

據有關部門的統計,過去3年,我國紫杉醇年銷售增長維持在每年20%左右,遠高于其他抗癌藥的銷售增長率。其中,國產紫杉醇的降價是推動紫杉醇國內需求增長的主要因素。

我國幅員遼闊,許多省(尤其南方各省)均有不少樹林荒山適合種植紅豆杉樹種,其中以福建省的人工紅豆杉林保有面積為最大。隨著人工紅豆杉林逐漸進入采伐期,這就為半合成紫杉醇原料藥提供了大量廉價的原料,如果今后兩年國產紫杉醇原料藥和制劑的價格能進一步下降,中國市場的紫杉醇原料藥用量或將增長5~10倍,因為中國在腫瘤治療領域有大量的需求。而中國紫杉醇用量的大增,必將推動全球紫杉醇原料藥市場的大發展。

據了解,目前四川和重慶等省市已紛紛建立起各自的紅豆杉人工種植林,預期川渝兩省市將后來居上,成為國內主要的半合成紫杉醇原料藥生產基地。國外廠商也寄望于中國的半合成紫杉醇原料藥能大幅增產,畢竟紫杉醇的利潤空間十分巨大。

日期:2013年5月22日 - 來自[數據與行業分析]欄目

紫杉醇成肺癌市場藥品增量的主推手

肺癌的發病率一直高居不下,據統計,近10年來,發病人數翻了一番,而肺癌發病原因,迄今尚不明確。專家認為這可能與呼吸道長期慢性刺激有關,如嗜煙、化學性致癌物質、放射性致癌物質、工業廢氣、礦石粉塵,這些因素會加重肺部慢性炎癥和降低機體免疫功能,而導致支氣管上皮細胞間病變。

2008年衛生部公布的全國居民死亡原因調查結果顯示,肺癌已取代肝癌成為中國首位惡性腫瘤死亡原因。肺癌的發病率和死亡率在逐年增加,每年全球因肺癌死亡的人數高于乳腺癌、前列腺癌和腸癌三大癌死亡人數之和。全球年患病人數在90萬左右,而我國每年大約有60萬人死于肺癌,肺癌已經成為我國第一大癌癥。

據了解,昂貴的腫瘤治療費用所帶來的巨大經濟壓力甚至超過了病痛本身對患者的折磨。在今年8月底,國家衛生部等六部委發布《關于開展城鄉居民大病保險工作的指導意見》(以下簡稱《意見》),優先將肺癌等20種重大疾病納入大病保險范圍。首都經貿大學保險教授庹國柱表示:“如果肺癌等20種疾病納入大病保險報銷范圍,則意味著此后這20種疾病將在獲得新農合大病保障補償后,還將進一步享受到大病醫療保險報銷。”政策的實施促使患者得到相應的治療,從而帶動抗肺癌藥物需求的增長。

多年高速增長

據“中國中成藥與化學藥醫院監測系統”(簡稱HDM系統)數據顯示,在廣州、重慶、沈陽三大城市(下簡稱三大城市)中,2008~2012年第一季度三大城市樣本醫院抗肺癌類藥物采購規模逐年遞增(見圖1)。2008~2011年,年平均增長率為25.04%,處于快速增長階段。2012年第一季度抗肺癌藥物采購同比增長率高達34.17%,其市場前景較為樂觀,預測2012年三大城市醫院肺癌用藥采購額還將繼續保持年均兩位數的增長。

紫杉醇一枝獨秀

根據HDM系統的數據顯示(見表1和圖2),從2008~2012年第一季度,三大城市樣本醫院肺癌藥物采購金額前五的產品,采購額均處于增長趨勢,但除了紫杉醇外,其他市場份額卻呈下降趨勢(如圖23)。三大城市樣本醫院供應紫杉醇的廠家眾多,前四位廠家市場集中度(CR4)達到74%,其市場屬于高等集中度市場。其中南京綠葉思科藥業的注射用紫杉醇脂質體以35%市場份額穩居第一,其次是施貴寶制藥的紫杉醇注射液,占比27%,緊跟其后的是美國制藥合作伙伴的注射用紫杉醇和海南輕騎海藥的紫杉醇注射液。市場表現最為突出的是南京綠葉思科的紫杉醇,在2012年第一季度中其采購額從2011年排行第五躍居第一,2012年第一季度市場份額同比增長了3.04%。紫杉醇的快速增長的原因有二:一是紫杉醇注射劑在2009年納入國家乙類醫保目錄;二是其具有效果明確,副作用小、適用范圍廣等優點,無論單藥或聯合用藥,在腫瘤的放化療治療中都顯示出突出療效。預測2012年三大城市醫院終端肺癌用藥中紫杉醇還將會有更好的表現。

其次,多西他賽通過干擾細胞有絲分裂和分裂細胞間期功能所必須的微管網絡而起抗腫瘤作用,其銷售額在肺癌藥物市場中一直穩居第一。多西他賽注射液自入選了2004版《國家基本藥物制劑品種目錄》和《國家基本醫療保險和工商保險基本目錄》以后,其增長速度加快。2008~2011年三大城市樣本醫院肺癌藥物采購,其年平均增長率為23.68%。2008~2012年第一季度三大城市樣本醫院中多西他賽前四位廠家市場集中度(CR4)達到93%,其市場屬于極高集中度市場。其中,江蘇恒瑞的多西他賽注射液以39%的市場份額超賽諾菲-安萬特6個百分點,位居第一,成為銷量最大的廠家。山東齊魯排行第三。而江蘇揚子江、浙江海正、羅納普朗克和北京協和醫藥雖然起步較晚,但其市場潛力不容忽視。

根據HDM系統的數據顯示,三大城市樣本醫院2008年沒有監測到康艾注射液。康艾注射液自2009年納入國家乙類醫保目錄,在肺癌藥物市場占據較高的市場份額,治療肺癌中發揮一定的療效。

值得關注的是,培美曲塞二鈉在三大城市樣本醫院肺癌藥物采購每年遞增,處于高速增長階段,2008~2011,年均增長率高達66.94%,占據的市場份額逐年增加。培美曲塞二鈉在2004年10月被批準作為局部晚期肺癌或轉移性非小細胞肺癌的二線治療藥。2008~2011年三大城市樣本醫院抗肺癌類藥物采購,禮來的培美曲塞二鈉(商品名力比泰)年平均增長率為30.04%,處于快速增長階段。根據HDM系統的數據顯示,2008年三大城市樣本醫院供應培美曲塞二鈉廠家只有禮來、江蘇豪森和山東齊魯三家。而2009年又有兩家企業加入競爭——江蘇南京制藥廠和山東德州德藥制藥。隨著越來越多的企業進入這一市場,而相對來說國內的價格會相對廉價,禮來公司面臨的市場競爭壓力必然會增加。

肺癌是當今世界上對人類健康與生命危害最大的惡性腫瘤,可向全身擴散,死亡率高,消極的影響患者的生理、心理,降低患者的生活質量。目前,市場上治療肺癌的藥物品種多,副作用小,療效好,治愈效果提高,可使病人的生存質量提高,延長病人的生命。隨著我國政策對肺癌病人提供醫保的保障和對新藥研究開發的重視,將會帶動我國肺癌藥物行業的發展。

日期:2012年12月28日 - 來自[數據與行業分析]欄目

美國批準注射用紫杉醇用于晚期非小細胞肺癌

  2012年10月12日,Celgene公司宣布美國食品和藥品管理局(FDA)已經批準白蛋白結合型注射用紫杉醇ABRAXANE®與卡鉑聯合治療,用于無法手術根治或放療的,晚期或轉移性非小細胞肺癌的患者的一線治療。

  ABRAXANE 的新適應癥批準基于CA-031的結果。CA-031是一個多中心、隨機、開放的三期臨床研究,在這個研究中,晚期非小細胞肺癌患者接受每周ABRAXANE(100mg/m2)及每三周卡鉑的治療(曲線下面積=6)(n=521),或每三周接受紫杉醇(200mg/m2)及卡鉑治療(曲線下面積= 6)(n=531)。研究證明ABRAXANE組患者的總緩解率為33%,高于紫杉醇組的25%。

  在三期臨床研究中, ABRAXANE與紫杉醇相比有更高的總緩解率,治療鱗狀細胞癌為41%比24%,治療大細胞癌為33%比15%。ABRAXANE治療腺癌和紫杉醇有著相似的總緩解率(26%比27%)。

  這是ABRAXANE在美國獲批的第二個適應癥。2005年美國批準其用于治療聯合化療失敗后的轉移性乳腺癌。該藥在中國被國家食品藥品監督管理局批準用于治療聯合化療失敗的轉移性乳腺癌或輔助化療6個月內復發的乳腺癌。

日期:2012年11月6日 - 來自[腫瘤相關]欄目

抗腫瘤植物藥現狀及趨勢分析

癌癥一直以來是嚴重威脅人類健康的一類常見疾病近年來,全球抗腫瘤藥物市場一直都在持續增長中。調查數據顯示,2010年我國抗腫瘤藥物市場規模達到491.26億元,同比增長21.30%。在醫院用藥排名中,抗腫瘤藥物已從2002年的第4位躍升至2010年的第2位,僅次于抗感染用藥,在醫院用藥市場份額中達到17.6%,比五年前提高了5個百分點。近幾年的數據顯示植物藥抗腫瘤一直處于走高的趨勢,但發展緩慢。市場主導的明星產品發展趨緩,只有個別單品出現了快速增長的局面,未來的植物藥發展又會有怎樣的瓶頸和機遇?

根據中國市場調查中心的數據顯示,在眾多抗腫瘤藥中,植物類抗腫瘤藥的用藥份額一直處于各類抗腫瘤藥之首,最新數據顯示,2010年其市場份額已增長到37.14%。在中國抗腫瘤藥市場上,銷售較好的植物生物堿和其他天然藥是紫杉醇、羥喜樹堿、長春瑞濱、多西他賽等。這類藥物不但在干擾癌細胞的微蛋白合成中發揮主要作用,而且還具有誘導細胞凋亡、抗血管形成的積極作用,在抗腫瘤藥物中有不可替代地位。該類藥物臨床需求的走高,推動了其上游原料藥市場的火爆。與此同時,新的產品也嶄露頭角,據中國醫藥工業信息中心數據顯示2011年抗腫瘤植物藥銷售金額放緩,各抗腫瘤植物藥的增長高低各不同,除了明星產品外,到底哪些產品具有新的市場抗癌價值?從進出口數據的分析到國內外市場的現狀分析和發展趨勢,生物谷邀請中國醫藥保健品進出口商會副主任張中朋,上海醫藥工業研究院的市場分析師范淮平一同座客2012抗腫瘤植物藥產業發展論壇,針對我國植物類抗腫瘤藥物的市場狀況做出了分析。

天然藥無論在減輕臨床癥狀、提高生存質量、防止復發轉移、延長生存期,還是在與放化療配合、增效減毒等方面都有很好的效果。全球所應用175種抗癌藥物中,有57%直接或間接來源于天然產物。但是僅6%做過生物活性篩選,15%經過植物化學的評價,不到10%的藥用植物經過詳細的藥理研究。所以,天然產物研發創新藥物的潛能十分巨大。結合西藥的聯合用藥,臨床效果也有明顯提高,無論是從藥品的活性篩選,臨床安全評估還是到歐盟注冊審批都離不開臨床,由中科院上海藥物研究所俞強教授、賽諾菲臨床研發總監楊毅、中國中醫科學院葉祖光及中國藥科大學教授梁毅等研究員分別就以上相關信息將做詳細講解。

紫杉醇和多西他賽領銜植物類抗腫瘤藥

紫杉醇是一種天然植物類抗腫瘤新藥,于20世紀60 年代末由美國國立癌癥研究所(NCI)從太平洋短葉紫杉的樹皮中提取,分離后得到具有紫杉烯環的二萜類化合物。經NCI 與施貴寶公司30多年的開發,1992 年12 月獲得FDA 批準上市,商品名為泰素,現已在世界50多個國家上市,主要用于治療卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌和卡波絡式惡性腫瘤。多西他賽屬于微管解聚抑制劑,并不是一種天然物質,必須以半合成的方式來生產,該產品由法國羅納普朗克樂安公司開發的一個半合成紫杉醇衍生物,該品以注射劑為主,輔以粉針和膠囊劑,是用于乳腺癌、非小細胞肺癌的化療藥物。

根BioInsight數據顯示,在單品排名前10位的抗腫瘤藥中,紫杉醇和多西他賽占據了前兩位的席位。國際市場上有2種紫杉醇原料藥:一種來自各種紅豆杉樹皮;另一種是從歐洲觀賞紫杉枝條里提取出10-漿果赤霉堿,然后再經半合成而成,即多西他賽(多烯紫杉醇)和卡巴他賽。紅豆杉是一種具有很高經濟、生態和科研價值的植物,其野生資源十分珍貴,隨著人工培育紅豆杉技術的成熟,我國人工紅豆杉種植規模日益擴大,但市場種植領域也出現了不同程度的弊端,怎樣合理規劃種植和生產規范,期待大家共同關注和探討。目前,人類獲得紫杉醇的方法有:天然提取、人工合成、人工半合成、生物發酵和細胞培養。其中紫杉醇的人工半合成技術已非常成熟,占據其產量的絕大部分。但目前國內外合成紫杉醇和多烯紫杉醇一般都采用不對稱催化反應或手性源合成,但由于所用的手性催化劑價格昂貴或者反應步驟太長,其生產成本高。第四軍醫大學中國工程院院士張生勇與中國科學院上海藥物研究所李亞平研究員將在2012抗腫瘤植物藥產業發展論壇上,就紫杉烷人工半合成和新劑型的開發發表演講。國內的一些廠商目前也已成功開發利用細胞培養法在工廠里成批培養紫杉樹皮細胞生產紫杉醇的工作。隨著技術的不斷改進,相信紫杉醇產量將會進一步擴大。而以往的傳統植物類抗腫瘤藥除了用于治療癌癥,在其他適應癥上也得到了研究,例如紫杉醇在治療風濕性關節炎和紫杉醇洗脫型藥物支架上的應用等。2012抗腫瘤植物藥產業發展論壇組委會就瀕臨滅絕的植物大熊貓――紅豆杉,做專題討論,來自植物所的專家將針對人工種植的領域開發和利用等環節做相關的指導和評價。

植物類抗腫瘤藥研究新成果不斷

面對植物藥這所寶庫,國內外科學家們一直都在研究探索。近年來,科學家們已經陸續從香茶菜、水飛薊、鷹嘴豆、雷公藤甲素、黃花蒿,欖香烯等多種植物中分離提取出了有效的抗腫瘤成分。未來的抗腫瘤明星產品不斷出新,面對新的市場導向和相關專利的到期,新產品的問世又將給傳統產品帶來怎樣的沖擊?面對海外市場的出口形式我國內現有的資源又將面臨怎樣的考驗?對于國內原料的市場供應短缺和價格規范等一系列問題,又該如何解決?新型的抗癌品種又會給企業帶來哪些商機和挑戰?來自上海交通大學醫學院院長陳國強,廈門大學藥學院副院長曾錦章以及大連華立金港藥業公司董事謝恬就此進一步與大家一同探討!

2012年9月26-27日,由生物谷主辦的“2012抗腫瘤植物藥產業發展論壇”將在上海召開,會議將圍繞“植物類抗腫瘤藥品原料和制劑市場分析及未來預測”、“醫改新政對抗腫瘤藥物市場的發展分析”、“植物類抗腫瘤藥物的資源利用與發展”、“傳統植物藥歐洲審批和質量標準策略”、“抗腫瘤植物藥最新藥物研發進展概況”等主題,邀請行業協會/學會、植物藥生產企業(上下游產業鏈)、醫療及臨床檢驗和檢測機構、科研院所、儀器設備供應商、法律咨詢機構等國內外同行,共同交流行業經驗、分享最新資訊、探討傳統植物藥抗腫瘤領域面臨的機遇和挑戰。

日期:2012年8月30日 - 來自[數據與行業分析]欄目
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