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微芯生物魯先平:14年拓荒,讓美國買中國原創新藥專利

來源:www.cpia.org.cn 作者: 2015-10-19

摘要: ”2015年5月22日晚上7點,深圳微芯生物科技有限責任公司(以下簡稱微芯生物)總裁兼首席科學官魯先平罕見地登上央視《新聞聯播》頭條。由微芯生物研發的中國首個用于治療淋巴癌的原創化學藥“西達本胺”去年12月通過國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準并于今年3月正式上市。這是全球首個獲準上市的亞型選擇性組蛋白去......


“科研是把錢變成紙, 創新是把紙變成錢。”在過去14年的漫長歲月中, 支持魯先平的就是對創新的信念。“我們證明了中國同樣可以創新。”

2015年5月22日晚上7點,深圳微芯生物科技有限責任公司(以下簡稱微芯生物)總裁兼首席科學官魯先平罕見地登上央視《新聞聯播》頭條。由微芯生物研發的中國首個用于治療淋巴癌的原創化學藥“西達本胺”去年12月通過國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準并于今年3月正式上市。這是全球首個獲準上市的亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶口服抑制劑,也是中國首個授權美國等發達國家專利使用的原創新藥。

就在《新聞聯播》播出的第二天,國內很多家藥店涌來要求購買“西達本胺”的患者,在重慶的一家藥店,因為店內僅有6盒存藥,焦急的患者家屬甚至一度將藥店包圍。作為一種全新化學結構的抗腫瘤藥,“西達本胺”不僅在價格上遠低于同類進口藥物,而且在療效上也對患者有效性和存活時間有明顯提高。這是魯先平堅守了14年的理想:“我的夢想就是想發明一個藥去治病救人。”為了這個新藥夢,魯先平放棄了在美國舒適的生活,遠離家人,在中國這個新藥創新的鹽堿地耐心耕耘了14年,走過的每一步無異于拓荒。

在全球制藥行業,創新藥研發都是一個高投入、高風險、長周期但是高回報的產業。從今年3月上市銷售到今年底,微芯生物收入可以達到6,000萬人民幣,這僅僅是針對T細胞淋巴瘤這一個很小的適應癥。由于新藥專利保護期,微芯生物將在這個領域獨享收益達十數年,這就是創新藥的魅力所在。但在這長達14年的研發過程中,魯先平曾多次經歷“危機”時刻。與歐美等國家的新藥研發環境相比,中國無論從資本市場、監管環境甚至稅收體系上,在面對“創新藥”時都面臨從“0”開始的尷尬局面。

現在微芯生物有個小小的遺憾。10年前為了解決資金問題,微芯生物將“西達本胺”國際專利獨家轉讓給了美國滬亞科技,后者負責“西達本胺”在美國的臨床試驗。這次專利授權雖然讓微芯生物成為國內第1家在創新藥領域向美國公司進行專利授權的醫藥研發企業,但也讓微芯生物喪失了“西達本胺”在國際市場更多的收益。但對于魯先平這卻是他當年能夠讓微芯生物以創新藥研發這條路活下來的唯一辦法。

2005年前后微芯生物與魯先平曾經面臨最艱難的一次抉擇。由于傳說中的深圳創業板遲遲沒有蹤影,在2001年拿到第一輪近5,000萬人民幣融資,2005年微芯生物計劃再融資時卻舉步維艱。當時中國醫藥行業最受資本追捧的是外包模式(CRO)。在董事會上,投資人要魯先平做出選擇,要么公司直接清算,要么改做現金流更好的外包服務。但在魯先平看來,CRO不是他作為一名科學家的理想,“我放棄美國的生活,離開家人回中國創業不是為了做CRO的。”魯先平的態度很堅決,“要改我就回美國,你們自己再找團隊。”魯先平堅信自己的團隊有能力改變中國沒有原創新藥的現狀。

時至今日魯先平很感謝最初的那些投資人對微芯和自己的信任和支持。“他們也是第一批吃螃蟹的人。”但為了解決微芯生物當年的窘境,魯先平說服股東改變了微芯的商業模式,將自己已經在國內完成臨床前評價的“西達本胺”除中國外所有專利做價2,800萬美元授權給滬亞,這筆錢讓微芯生物度過了最艱難的那幾年,但也讓微芯生物放棄了“西達本胺”除中國外的所有國際市場。2011年魯先平曾與滬亞協商以3倍價格將專利授權收回,但滬亞一口回絕。“最困難的時候我能堅持都是因為還有夢想。”而讓魯先平能夠堅持下來的另一個原因就是微芯生物所掌握的新藥研發核心技術平臺。

在全球新研發領域化學藥風險非常高,一般來說1萬個化合物里只有1個可以最終成為能夠上市的新藥。但在魯先平看來,如果能夠建立一個藥物早期篩選評價平臺,借助生物芯片、基因圖譜、生物統計、化學基因組學、蛋白質組學、代謝組學等等生物科技領域的最新技術,是可以縮短新藥研發周期,降低研發風險。得益于化學基因組學和微陣列技術在上世紀90年代的突飛猛進,這個體系在當時全球創新藥研發領域也是比較先進的。尤其是微陣列芯片技術為快速、高通量細胞內基因表達提供了技術平臺,在此之前要觀察基因表達調控是一個漫長的過程。

深圳微芯生物科技公司名稱中之所以出現“芯片”的“芯”,就是希望用微陣列技術平臺去進行化學基因組學研究,再通過計算機形成數據庫以及大數據等技術,降低研發風險。在此之前,化學結構數據都在特殊的軟件系統中,每年使用費用高達幾十萬,而為了搭建自己的平臺,微芯自己開發了一個運行更為簡單的軟件,搭建在甲骨文公司的數據庫平臺上,以此實現化學結構對應的生物數據銜接。這讓微芯生物成為國內僅有的擁有軟件著作權的制藥公司。微芯生物甚至還許可美國國立衛生研究院(NIH)使用其一個軟件,可以同時將生物學數據和化學結構整合在一起進行數據挖掘。

雖然基于大數據的模型預測數據在新藥研發領域不可能百分百準確,但在魯先平看來,這是一個長達10年的研發過程,需要上億投入,如果風險能夠降低50%,成功的概率就會提高。2001年魯先平分別邀請了擁有化學基因組學、生物信息學背景的幾位合作伙伴共同組建了深圳微芯,就是希望借助新藥研發領域的最新科研成果,從醫藥產業的原始創新開始,改變中國醫藥領域的創新窘境。雖然他知道,這個周期將是漫長的。“10年是可預期的,我們當時與國外創新公司是站在一條起跑線,只是大環境讓微芯做得特別辛苦。”

雖然也曾對中國的新藥創新環境有所準備,但魯先平拓荒的每一步還是走得相當吃力。中國有6,000多家制藥企業,但98%以上都在生產仿制藥,即使是在中國食品藥品監督管理局(CFDA)通過的I類新藥,幾乎沒有中國企業原創性成果,大部分還是來自歐美,只不過在中國被“基因突變”了一下。在微芯成立之初,國內幾乎看不到做創新藥的公司,而且魯先平發現,國內的醫藥管理體系在很多方面與國外存在差別,尤其是創新藥研發領域的政策和法律,這讓創新藥研發企業在國內的生存空間變得更為有限。

“中國過去的  《藥品注冊管理法》是為仿制藥設立的,就連對創新藥的定義,也與國外有很大的差別。”魯先平說。在中國過去所謂的“新藥”,可能就是換個包裝或者換個劑型,將過去的片劑做成膠囊就是一個新藥。整個藥品管理體系,從注冊管理辦法,到申報內容、具體要求,然后到指導臨床研究的技術規范,幾乎在所有環節,中國的政策和法律體系都存在空白,根本不足以指導創新藥的研發。

魯先平還發現,在進行新藥申報的過程中,藥監部門要求制藥企業不僅提供藥物臨床前試驗的各項數據,還要提供藥物生產流程、生產工藝甚至包裝設計。“對于仿制藥這很容易做到,因為仿制藥是國外已經通過臨床試驗的藥物,實驗數據在美國食品藥品管理局(FDA)那里都能查到,中國企業要做的就是確保生產工藝能夠達到一定水平。但創新藥是過去沒有的化合物,所有數據都要根據臨床試驗一步一步獲得,在這之前就要考慮生產工藝在邏輯上是說不通的。”但魯先平還是為準備這些材料花費了大量時間和精力。

一般來說,創新藥研發企業會在臨床試驗之前即為藥物申請專利,專利保護年限為20年。一個年銷售額在10億美元的新藥,提早1年上市就意味著10億美元的收入,為了能夠在專利保護時間內盡快上市,制藥企業會盡量減少不必要的時間浪費,提高研發工作的效率。魯先平的初衷是用生物技術縮短新藥研發時間,但沒有想到的是在臨床試驗前節省的時間都在審批過程中白白流失了。

在美國新藥注冊是“備案制”,企業提出申請,30天內只要FDA沒有提出異議,就可以自動進入I期臨床;但中國新藥注冊是“審批制”,審批時間至少需要6個月,有時甚至長達1年,而“西達本胺” 的所有申報加在一起在CFDA更是度過了漫長的4年。美國ATON公司幾乎與微芯同時成立,針對的“靶點”也相同,2005年ATON就被默克收購,新藥已經在2006年上市,而微芯的新藥當時才進入I期臨床。這樣的政策很難讓國內創新藥研發企業在市場上搶得先機。

不過令魯先平欣慰的是,即使在這樣漫長的審批流程中,由于“西達本胺” 的特殊結構帶來的選擇性使其具有新穎的抗腫瘤作用機理,憑這點,還是讓其成為全球第一個上市的選擇性去乙酰化酶抑制劑,同樣結構類別的原創新藥在美國剛剛進入臨床IIII期。但令魯先平不解的是,在中國上市3年的新藥才有資格進入醫保。魯先平經常會被醫保官員問到這樣一個問題:“你們的藥剛批是不是真的有效?”魯先平覺得這個問題很可笑。“我們嚴格的試驗和繁復的審批都是為了證明這一點呀。”

今年6月微芯生物總部所在的深圳南山國稅局局長親自來到微芯生物,因為國稅局也很困惑,為什么一個過去十幾年只交過個人所得稅的公司現在每月的增值稅達到上百萬。“南山國稅局一度懷疑我們轉行賣發票了。”局長來到微芯生物時正好遇上“西達本胺”裝車,一個大約電腦臺式機大小的箱子,價值80萬人民幣,這是真正的高附加值產業。目前深圳微芯包括生產線所有員工僅有180人,即使是化學創新藥生產成本僅有幾毛錢,大量成本是沉淀在研發階段。“過去中國的稅收政策更多是為三來一補服務的,面對高附加值產業,應該思考怎樣能夠更合理。”

僅“西達本胺”一個藥物預計未來3年將為微芯生物貢獻至少5億元銷售額,而且在未來十幾年這將是微芯生物疆域,仿制藥無人能夠進入。除了T型淋巴瘤,“西達本胺”在其他腫瘤適應癥領域的臨床也已經開展。除了腫瘤,微芯生物圍繞自己的新藥研發平臺,還在糖尿病、免疫性疾病等領域建立多個原創新藥產品線,并申請80項化合物全球發明專利,其中50項已獲授權。但魯先平也發現,中國創新環境又面臨新的挑戰。“與過去10年比中國的低成本優勢正在逐漸喪失,無論研發還是臨床試驗環節成本都在上升。”

2001年,當魯先平告別美國的家人回國創業時,小兒子只有3歲半,今年夏天魯先平特別趕回美國送小兒子進入大學。“科研是把錢變成紙,創新是把紙變成錢。”在過去14年的漫長歲月中,支持魯先平的就是對創新的信念。“我們證明了中國同樣可以創新。”


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