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與腎臟發生相關的基因研究進展

來源:腎臟病與透析腎移植雜志 作者:王沙燕戴勇 2004-9-24

摘要: 從基因水平來研究器官發生學,將以往的形態發生學的研究方法提高到分子水平。一些基因在腎臟發生,特別是后腎發生中起著重要的作用。當這些基因被破壞時,導致腎臟不能正常地發生,并且對腎臟疾病的形成有著極為深刻的影響。本文對近年來一些基因與腎臟發生的關系,以及這些基因破壞時對腎臟發生影響的有關研究進行綜述。...


  從基因水平來研究器官發生學,將以往的形態發生學的研究方法提高到分子水平。一些基因在腎臟發生,特別是后腎發生中起著重要的作用。當這些基因被破壞時,導致腎臟不能正常地發生,并且對腎臟疾病的形成有著極為深刻的影響。本文對近年來一些基因與腎臟發生的關系,以及這些基因破壞時對腎臟發生影響的有關研究進行綜述。

  與腎臟發生相關的基因主要在后腎發生階段發揮作用,它們對后腎的發生起著決定性的作用。這些基因異常可引起后腎的發生、發育障礙。

  1 WT-1 基因

  WT-1基因是一種腫瘤抑制基因,1990年由Call等克隆,其主要功能是特異識別并結合目標DNA,調節轉錄。當其識別部位受到影響時,可抑制轉錄。該基因對泌尿生殖系的發育和兒童wilms腎腫瘤的發生有重要意義。當WT-1基因發生突變時,導致兒童wilms 腎腫瘤。另外芽胚WT-1基因發生突變時與泌尿生殖系的畸型發生有關。WT-1基因最早表達在中腎小管,進一步研究顯示,WT-1基因變異體小鼠(mutant mice)中腎小管的頭側與尾側兩個部位發生異常,即中腎小管的尾側缺乏,頭側在雌性小鼠退化,在雄性小鼠則轉為附睪導管[1]。

  如同許多基因作用于發生中的多階段一樣,WT-1基因與心臟和腎臟的發生有關。WT-1基因變異鼠在胚胎期約15天死亡,其中死于腎衰者多于死于心衰者。WT-1基因在后腎發生的早期中起著必要的作用。它對于輸尿管芽的生長起著決定性的作用。生后腎原基中功能性WT-1的缺失是引起WT-1基因變異體個體腎缺失的主要原因。

  2 Pax-2 基因

  Pax-2基因是配對盒家族中的轉錄因子(trabscription factor of the paired box family)。在正常情況下,Pax-2表達在凝縮中的中腎導管、輸導管芽以及生后腎原基[2],雜合子型Pax-2變異體由于在輸尿管上部及稀釋皮質部缺少氧化鈣而容易導致腎發育不良,提示在輸尿管芽的分枝及生后腎原基的上皮轉化中存在缺失和(或)缺乏輸尿管芽及生后腎原基的細胞增生[3]。在純合子Pax-2變異體的新生鼠中,完全缺乏腎臟、輸尿管及生殖道。這種變異體鼠于生后第1天死于腎衰。另外,這種基因變異體的中腎導管不能伸入泄殖腔且不能表達c-ret基因[3],c-ret基因還作為中腎導管及輸尿管的標志物而發揮作用。

  3 c-ret 基因

  c-ret基因編碼受體酪氨酸激酶,是將信息傳導給細胞以生長發育,位于細胞表面的分子。c-ret基因正常表達在發生中的神經系統、中腎導管及輸尿管芽。在輸尿管芽長出前c-ret基因表達在正常中腎導管。

  c-ret變異體鼠于出生后第一天內死于腎衰。此時,變異體的腎原基內能識別的腎成分、形成成熟集合管的輸尿管及較大范圍未分化的間質已減少,58%的c-ret基因變異體出現兩側完全性發育不全,31%的變異體出現單側腎發育不全,33%的變異體完全缺乏輸尿管[4]。由此說明c-ret基因在腎發生過程中,從生后腎原基中將信息傳導給輸尿管芽以正常地發生[4]。

  4 GDNF 基因

  GDNF基因是形成生長因子的超家族成員之一,它是在大部分c-ret與GDNF基因敲除鼠(knock out mice)被鑒定的表型中作為c-ret基因受體的配體而被鑒定[5]。資料顯示,GDNF基因是一種生后腎原基由來因子,它通過其受體c-ret誘導輸尿管芽的生長和分枝[6,7]。

  在GDNF的基因變異體中前腎與中腎正常,且于胚胎期2.5天尚可見Pax-2基因表達在生后腎原基[7]。Pax-2基因變異體的中腎導管中沒有c-ret基因的表達[4],表明Pax-2基因可能位于GDNF/c-ret基因的上游。其生后腎原基在胚胎期13.5天經過凋亡而完全消失[6]

  與c-ret基因變異體一樣,GDNF基因變異體在出生后12~14h內死于腎發育不全所致的腎衰。與c-ret對照,將近35%的GDNF雜合子變異體在生后3~5個月時由于單側或雙側腎發育不全而出現腎功能異常[6,7]。為了探討GDNF基因是否對輸尿管芽的分枝有影響,Pichel等將GDNF基因進行重組,并用移植的泌尿生殖器進行孵



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