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磺化多糖抑制人免疫缺陷病毒的研究進展

來源:中國生化藥物雜志 作者:方波張蓮 2004-9-27

摘要: 摘要綜述了近10年來磺化多糖抑制人免疫缺陷病毒的研究進展,討論了其抑制病毒活性的機理。5Study Advances in Sulfated Polysaccharide with Anti-human Immuno-deficiency Virus ActivitiesFang Bo, Zhang Lianping(East China University of Science and Technology,Shanghai 200237)1引言人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是......


  摘 要 綜述了近10年來磺化多糖抑制人免疫缺陷病毒的研究進展,討論了其抑制病毒活性的機理。

  中圖分類號 R979.5

Study Advances in Sulfated Polysaccharide with Anti-human Immuno-deficiency Virus Activities

Fang Bo, Zhang Lianping

  (East China University of Science and Technology,Shanghai 200237)

  1 引 言

  人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是人類獲得性免疫缺陷綜合征(即艾滋病,AIDS)及其相關并發癥的病原體。HIV是一種罕見的人類逆轉錄病毒。由于該病毒可感染人體免疫細胞并摧毀免疫系統,使人喪失對疾病的抵抗力,因而成為迄今為止出現的危害最大的疾病。

  自1981年報道首例AIDS以來,人們已在發病原因、發病過程及治療藥物方面做了大量探索。基本認清了HIV的基本結構和感染細胞并復制自身的主要環節,并在此基礎上研制HIV-1抑制劑。現已出現的HIV-1抑制劑包括:病毒逆轉錄酶活性抑制劑、蛋白酶抑制劑[1]和磺化多糖[2~11]。前者通過抑制HIV的RNA轉變成DNA達到抑制病毒活性的目的。該類藥物主要是核苷類衍生物(如二脫氧疊氮胸苷AZT等),對改善AIDS患者的生活質量及延長壽命具有較好作用,但毒副作用大,且易出現耐藥性。蛋白酶抑制劑則是通過抑制病毒逆轉錄酶的形成及病毒成熟過程,達到抑制病毒活性的目的,但也會產生較強副作用和耐藥性。磺化多糖是指含有磺酸基團的天然及半合成的酸性多糖,為聚陰離子,常具有類肝素特性(如調脂、抗凝、改善血液流變特性等)。自1987年發現磺化葡聚糖具有抑制HIV活性以來[2],對此類多糖的研究十分活躍[3~10]。經過10多年的研究,已開發出多種天然多糖的磺化衍生物,并對其構效關系進行了初步探討,本文就此方面的研究進展進行綜述。

  2 磺化多糖抑制HIV的研究進展

  2.1 具有抑制HIV活性的磺化多糖

  研究表明,磺化多糖(如磺化葡聚糖、肝素)可在體外抑制

  HIV-1對CD4陽性細胞的感染,其完全抑制HIV活性的濃度在10 μg/ml的數量級上[2~4]。戊聚糖磺酸鹽、蘑菇多糖磺酸鹽、卡拉膠、甘草甜素、甘露聚糖磺酸鹽、呋喃木糖和呋喃核糖的磺化衍生物、氨基多糖磺酸鹽等也具有抗HIV活性,且無顯著細胞毒性[5~9]。

  以β-(1→3)糖苷鍵連接的多糖磺酸鹽如curdlan sulfate,在體外完全抑制HIV活性的濃度為3.3 μg/ml,亦無顯著細胞毒性[10],該物質還具有很低的抗凝活性。臨床研究表明,每人注射高達200 mg時,未發現抗凝效應,同時注射該藥物后,人體血液中的CD4細胞明顯增多。另外,最近的研究還指出,低聚糖磺酸鹽也具有很高的抗HIV活性[11]。這些研究為進一步研制新型多糖類HIV-1抑制劑奠定了基礎。

  2.2 影響磺化多糖抑制HIV活性的因素

  天然多糖種類繁多,其磺化衍生物抑制HIV的活性有所差別。影響其抑制HIV活性的因素主要包括天然多糖的骨架結構、取代度(特別是硫含量)、取代基的種類和取代位置、分子量大小、是否含有支鏈以及支鏈的種類等。

  磺化多糖結構不同,其抑制效果不同。肝素是典型的酸性粘多糖。Christopher等[3]研究了經不同化學修飾后肝素抗HIV的活性。結果表明,選擇性脫除肝素結構中的磺酸基團,將顯著降低其抗HIV的活性。例如未修飾肝素防止50%細胞受HIV感染的有效劑量(ED50)為20 μg/ml,N-脫硫肝素的ED50為100 μg/ml,而N,O-全脫硫肝素則失去全部活性,從而證實磺酸基團具有重要作用。另外,減少肝素結構中的羧酸基團,對降低抗HIV的活性影響較小。

  Yoshida等[10]研究了不同硫含量和分子量的curdlan sulfate的抑制效果,結果表明,硫含量小于5.6%的磺化產物無抑制HIV活性,而硫含量為12.1%~14.7%的產物在濃度為3.3 μg/ml時即可抑制HIV活性。也證明磺酸基團數量對抑制效果影響顯著。

  對具有不同支鏈呋喃核糖的磺化衍生物的抗HIV活性研究表明,以甘露糖為支鏈的呋喃核糖的磺酸鹽(硫含量為16.1%,分子量為1.2×104),其ED50為3.3 μg/ml;而以葡萄糖為支鏈的呋喃核糖的磺酸鹽(硫含量為16.8%,分子量為1.1×104),其ED50為0.27 μg/ml;說明支鏈的種類對抑制效果也有不同[8]。

  磺化殼聚糖衍生物也具有良好的抑制HIV活性,如磺化殼聚糖、N-羧甲基-N,O-磺化殼聚糖等。其抑制活性與磺化基團的取代位置、硫含量及分子量密切相關。若將殼聚糖C2位上的氨基和C3位上的羥基同時磺化,可得到2-磺胺基-3-O-磺化殼聚糖(記為23 S);若只將殼聚糖C6位上的羥基磺化,則得到6-O-磺化殼聚糖(記為6 S);若將甲殼素C3位上的羥基磺化,可得到3-O-磺化甲殼素(記為3 S)。Nishimura等[7]考察了它們的活性,結果表明,對6 S(硫含量為10.2%,分子量為5.8×104),其ED50為57.0 μg/ml;對3 S(硫含量為5.4%,分子量為2.8×104),其ED50為9.6 μg/ml;而對23 S(硫含量為16.5%,分子量為1.6×104),其ED50為0.28 μg/ml,從而說明取代基位置、硫含量及分子量對磺化殼聚糖的抑制HIV活性影響顯著。

  2.3 磺化多糖抑制HIV活性的機理

  研究表明,HIV感染細胞并復制自身的第一步為:HIV-1吸附于細胞表面(主要是CD4陽性T淋巴細胞)并進入細胞。在此階段,HIV-1外膜蛋白gp 120與CD4相互作用而吸附于細胞上;HIV通過與免疫細胞上的受體相結合進入細胞,并釋放出單股病毒RNA。該環節是HIV侵害免疫細胞的關鍵步驟。若能有效阻止HIV進入細胞,則HIV的感染力將大大下降。一般認為,磺化多糖可通過阻止HIV外膜蛋白gp 120與CD4陽性細胞相互結合、融合,阻止HIV進入細胞,達到抑制病毒活性的目的。但不同多糖磺化衍生物可能有不同的抑制機理[3,4]。

  磺化葡聚糖可結合重組CD4,并阻斷病毒重組gp 120與細胞受體CD4的結合。而肝素基本無此活性。因此,雖然這兩種多糖均表現抗HIV活性,但其作用方式不同。

  磺化多糖顯示抗HIV活性的另一個作用點是gp 120上的第三變異環(V3 Loop)。V3環被認為是細胞感染步驟中的重要一環。在gp 120與細胞受體CD4結合后,V3環是病毒融入細胞所必須的物質。V3環在gp 120的氨基酸序列中,堿性氨基酸的密度很高。Callahan等及Christopher等指出,肝素可選擇抑制V3環的特異單克隆抗體(Mabs)與gp 120的結合,盡管肝素不能阻斷重組gp 120與重組CD4的相互結合環節[3,4]。

  磺化多糖為聚陰離子,可與HIV病毒外膜蛋白上或CD4的某些敏感結構域發生相互作用,掩蔽了活性區域,從而抑制HIV對細胞的吸附或融合,使之不能進入細胞進行復制。抑制病毒原理主要基于阻斷HIV-1結合細胞環節,抑制HIV感染免疫細胞,從而抑制病毒大量繁殖[2,5]。



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