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補體C1抑制劑的研究進展

來源:國外醫學輸血及血液學分冊 作者:吳強 凌云 2004-9-27

摘要: 摘要補體 c1抑制劑( c1 inhibitor,C1INH)是絲氨酸蛋白酶抑制劑( serine protease Inhibitors, Serpins)“家族”的成員之一,對補體,凝血、纖溶、激肽釋放等蛋白酶激活系統有重要的抑制功能。 c1INH通過其分子表面的反應中心環與靶酶的活性中心結合形成共價復合物從而達到抑制靶酶活性的作用。 c1INH的遺傳基因位于1......


  摘要補體 c1抑制劑( c1 inhibitor,C1INH)是絲氨酸蛋白酶抑制劑( serine protease Inhibitors, Serpins)“家族”的成員之一,對補體,凝血、纖溶、激肽釋放等蛋白酶激活系統有重要的抑制功能。 c1INH通過其分子表面的反應中心環與靶酶的活性中心結合形成共價復合物從而達到抑制靶酶活性的作用。 c1INH的遺傳基因位于11號常染色體的 p11.2-q13,遺傳基因中的部分缺失、插入,以及單一堿基對的替代,都將導致血漿 c1INH水平低下或功能異常。 c1INH的遺傳性或獲得性缺乏與血管神經性水腫有著密切的關系。 c1INH濃縮制劑對遺傳性或獲得性 c1INH水平低下患者有治療作用。

  關鍵詞:補體 c1抑制劑絲氨酸蛋白酶抑制劑遺傳性血管神經性水腫獲得性血管神經性水腫

  1 C1INH的分子結構及生理功能

  補體 c1抑制劑( c1 inhibitor,C1INH)是血漿中重要的絲氨酸蛋白酶抑制劑( serpins)家族成員之一,具有抑制多種絲氨酸內肽酶的活性,與補體、凝血、纖溶和激肽釋放的活化與拮抗平衡有密切的聯系[1]。 c1INH是血漿補體成分 c1的唯一抑制劑,通過抑制活化補體成分 c1的酯酶活性調節補體活化途徑;它也是 fⅩⅡ a的主要滅活劑,占血漿 fⅩⅡ a抑制活性的90%;它可抑制血漿中50%的激肽釋放酶活性; c1INH亦能抑制纖維蛋白溶解酶的活性,從而對纖溶平衡具有調節作用[2]。

  c1INH為單肽鏈糖蛋白,由478個氨基酸殘基組成。肽鏈的63-97重復出現四肽順序 glx-Pro-Thr-Thr及其變異結構 glx-Pro-Thr,重復次數高達7次。肽鏈內有兩對二硫鍵,分別為 cys101-Cys406、 cys108-Cys183。 c1INH高度糖基化,糖含量約占分子總量的33%~35%。肽鏈上連接有約20個側糖鏈,大多數糖基(可能是17個)位于肽鏈的 n-末端1-120肽段內,側糖鏈中有6個葡萄糖胺基連接( n-糖胺鍵)。至少有5個半乳糖胺基連接( o-糖胺鍵),分別連接于 thr26、 ser42、 thr66、 thr70、 thr74。其它可能被糖基化的氨基酸殘基為 thr77、 thr84、 thr85、 thr89、 thr93、 thr96、 thr97。完整的 c1INH分子量為104kDa,等電點為 pH2.7~2.8。血漿中 c1INH的含量約為2μ mole/L(約220mg/L)[1]。

  c1INH主要是在肝臟合成,纖維母細胞、單核細胞、巨核細胞等多種肝外細胞具有合成 c1INH的能力。纖維母細胞合成 c1INH的能力比單核細胞的能力大30~50倍, iNF-γ、 iNF-β2、 tNF等細胞因子能促進 c1INH的合成[3]。

  c1INH屬 serpins家族中的一員,與其它 serpins成員如α1-抗胰蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白酶、 aT-Ⅲ、 hC-Ⅱ等具有不同程度的同源性[2,3]。 perkins等[4]通過中子散射( neutron scattering)分析,推斷 c1INH分子由頭-尾兩結構組成, n-末端的113個氨基酸殘基組成棒狀尾部結構區,它高度糖基化,無 serpins功能,推測它可能與防止 c1自身聚集性自激活、以及在與白細胞表面的結合等方面起作用[4,5]。 c-末端的365個殘基組成球狀頭部結構區,是 serpins同源區,具有 serpins的功能。 serpins同源區由8個α-螺旋結構、3個β-折疊結構、1個反應中心環( reactive central Loop,RCL)以及部分其它無規則結構組成。 c1INHR的 rCL為 a-β-折疊結構的第5肽段( s5A)與 c-β-折疊結構第1肽段( s1C)間的連接肽,在 c1INH分子表面向外伸展形成一個可折疊的環狀結構。 rCL長度約為20個氨基酸殘基,具有 c1-底物結構的相同特征,包括氨基酸順序、酶反應中心連接特征、柔韌性等,其空間結構與靶酶活性中心的空間結構互補[4,5]。

  c1INH的反應中心為肽鏈第444-445位的 arg-Thr,位于 rCL中。在靶酶抑制過程中,反應中心的 p1( arg444)被靶酶識別、捕獲,形成靶酶-抑制劑1:1結合的共價復合物, c1INH的 arg444-Thr445乙酰鍵被裂解,從 c-末端裂解下一個分子量為4kDa的34個氨基酸殘基的小肽段,肽鍵斷裂后在 p1位產生的新羧基將靶酶反應中心的 ser乙酰化,形成共價復合物,從而直到抑制酶活性的作用[5]。

  2 C1INH的分子遺傳學特征和變異

  c1INH基因位于第11號染色體的 p11.2-q13。據推斷, c1INH基因全長至少16kb,由8個外顯子( exon)和7個內含子( intron)組成[6]。 c1INH遺傳缺陷表現為基因的微小缺失、插入或有限堿基替換,或其它基因的缺陷導致血漿中 c1INH被不正常地加工和修飾[7~15]。在 hAE的臨床診斷中,根據 c1INH抗原濃度與活性降低的程度分為Ⅰ型和Ⅱ型 hAE。Ⅰ型 hAE患者血漿中的 c1INH抗原含量以及靶酶抑制活性僅及正常水平的30%~50%[7~9];而Ⅱ型 hAE患者血漿中具有正常、略低或略高的 c1INH抗原含量,但靶酶抑制活性卻低于正常個體,在Ⅱ型 hAE患者的血漿中含有功能異常性 c1INH[10~15]。

  早期對Ⅰ型 hAE患者的 c1INH基因的研究發現該類患者有一個異常短的 c1INH mRNA。采用 pCR技術將患者 c1INHmRNA放大分析,提示了從異常 c1INH基因衍生出一個較小的160bp dNA,相應于外顯子Ⅶ有核苷酸的丟失。因此合成了小于正常分子量的 c1INH[7]。



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