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HbeAg陰性乙型肝炎病毒感染機理的研究進展

來源:國外醫學病毒學分冊 作者:陳金軍 侯金林 2004-9-27

摘要: 乙型肝炎病毒(HBV)感染是嚴重威脅人類健康的問題,尤其在地方性流行區域如東亞和地中海地區。HBV在與宿主相互作用的過程中,形成了持續感染和逃避清除的精確機制,但至今仍知之甚少。由于1989年Carman[1]的開創性工作,使得人們逐漸意識到HBV變異可能是上述精確機制中相當重要的一部分。在HBV感染的自然史中,伴隨HBeA......


  乙型肝炎病毒(HBV)感染是嚴重威脅人類健康的問題,尤其在地方性流行區域如東亞和地中海地區。HBV在與宿主相互作用的過程中,形成了持續感染和逃避清除的精確機制,但至今仍知之甚少。由于1989年Carman[1]的開創性工作,使得人們逐漸意識到HBV變異可能是上述精確機制中相當重要的一部分。

  在HBV感染的自然史中,伴隨HBeAg的陰轉往往是HBV病毒血癥的消失或炎癥的靜息。但在一部分感染者中如重型肝炎患者,感染起始即為HbeAg陰性;另一部分感染者中如慢性肝炎患者,HBeAg陰轉并不意味著炎癥活動的停止。HBeAg陰性而存在HBV病毒血癥的情形定義為HBeAg陰性的HBV感染。對其形成的原因,很多作者從HBV變異角度在分子水平上進行了深入的探討。

  1 轉錄水平

  HBeAg前體翻譯自3.5Kb的前C mRNA。前CmRNA轉錄受核心基因啟動子(CP)控制和調節[2]。CP包括基本啟動子(BCP)、上游調節序列(CURS)和負調節元件(NRE)。BCP以相對獨立的作用調控著前CmRNA和前基因組mRNA的轉錄[3]。

  迄今為止,BCP變異與HBeAg陰性HBV感染的關系已基本明確。首先,在研究HBeAg陰性HBV感染者時發現,BCP變異很常見,變異類型包括nt1752~1776區段內的點突變和不同長短長段的缺失,以T1762/A1764聯合點突變最為常見[4];在以HBV慢性感染者為對象,對HBV進行時間生物學研究時發現,T1762/A1765變異株具有明顯的生存優勢,表現為快速的優勢積累,在炎癥活動明顯的慢性乙型肝炎患者中尤其如此;與此同時,雖然HBV病毒血癥持續存在,HBeAg血清學狀態已發生由陽到陰的轉換。在體外實驗中發現,T1762/A1764聯合點突變影響前CmRNA的轉錄效率,使得該mRNA轉錄水平下降至1/5~1/3[7~9];關于是否影響前CmRNA的轉錄起始的精確性,有兩個相互矛盾的結果:一者認為T1762/A1764變異使得前CmRNA的轉錄起始位點飄移6~10個核苷酸[8];另一個結果顯示前CmRNA的5’端是一致的[9]。結果間矛盾的原因尚不明確。檢測蛋白表達時發現,T1762/A1764使得HBeAg水平下降至20%,這與早期的臨床研究結果似乎并不吻合;后來的研究認為HBeAg檢測方法的敏感性造成了體外實驗與臨床研究的差異[10]。

  與此同時,T1762/A1764變異株卻導致HBV復制效率和核心抗原表達水平提高[7~9]。HBeAg表達降低的同時病毒水平增加,其中的原因仍不明確,但最近的一項實驗結果似乎給出了部分答案。體外包裝實驗證實,HBeAg前體可以干擾HBV的包裝過程;由于HBeAg前體與 hBV核心蛋白結構上的相似性,在核心蛋白與前基因組mRNA進行裝配的過程中,HBeAg前體也可被誤裝配,但無法進行下一步的逆轉錄和復制過程[11]。因此HBeAg前體是影響HBV包裝、復制的原因之一。所以,T1762/A1764等影響到HBeAg前體形成的變異株可使HBV變異株復制水平提高。這也部分解釋了T1762/A1764變異株在慢性HBV感染者中的優勢積累現象。至于T1762/A1764變異株使得HBV核心蛋白增加的原因,可以推測,T1762/A1764變異時,可能因為HBV核心基因啟動子內調節兩個3.5Kb mRNA轉錄區域的活性比失衡,造成前基因組mRNA轉錄增多,從而在轉錄水平上影響HBV核心蛋白的表達。

  HBV BCP 變異對宿主的影響目前仍存在不同的看法。由于T1762/A1764變異株在各類HBeAg陰性HBV感染者中的普遍存在,因此BCP變異株相對于野株的毒力大小尚不能確定;雖然此類變異株能引起HBV復制效率和核心蛋白表達水平提高,但其對宿主免疫狀態的影響仍未有實驗結果證實。至于BCP變異株對干擾素治療的反應,目前的證據還很不足[12]。鑒于T1762/A1764變異株在慢性肝炎患者存在優勢積累現象,因此在判斷干擾素療效時,HBeAg陰轉可能是個假象。所以,需要,更精確的療效判斷標準。

  由于CURS和NRE對HBV bCP的活性具有較強的調控作用[2],兩個區段是否存在影響前CmRNA轉錄的變異,尚缺乏足夠的證據,有待于進一步研究。

  2 翻譯水平

  在翻譯水平上影響HBeAg形成的病毒因素主要是HBV前C基因變異,包括A1896即前C終止密碼子變異和前C起始密碼變異[13]。A1896變異使得前C第28位密碼子由UGG突變為UAG(終止密碼),造成HBeAg前體翻譯提前終止。前C起始密碼突變大約占前C變異的10%。

  A1896變異與HBeAg血清學狀態的關系,并不是絕對的直接相關關系。在一部分感染A1896變異株的感染者中,應用酶免疫法可以檢測到HBeAg;同時也發現個別慢性乙肝病人中,其感染的毒株雖由G1896突變為A1896,HBeAg血清學結果依然呈陽性(待發表結果)。其原因可能是,UAG作為終止密碼,其將翻譯過程終止的能力在三個終止密碼中是最低的,即經常被讀通。雖然前C第28位氨基酸突變為終止密碼,翻譯HBeAg前體的過程仍有限度地進行,因此A1896變異對HBeAg形成的影響在某種程度上來講也是相對的。



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