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治療充血性心力衰竭的藥物及其進展

治療充血性心力衰竭的藥物及其進展
慢性充血性心力衰竭(心衰,chronic or congestive heart failure)是各種嚴重心臟疾病終末階段所表現出來的一種臨床綜合征。其病情復雜,預后不良。病情嚴重者一年內病死率高達50%以上,病死者中約有一半為心律失常所致的猝死,另一半死于進行性泵功能衰竭 .
治療充血性心力衰竭的藥物及其進展
在20 世紀90 年代中后期,證實心衰發生、發展的根本原因與神經內分泌被長期激活所導致的心室重構有關。神經內分泌的激活,能在短期內維持循環及重要器官的血液灌注,對心功能起一定的代償作用,但過度的激活卻加速了心衰的進展,使心室重構持續進行,終致心衰。
作用于RAS的藥物

按作用藥物靶點的不同,結合其在臨床治療中的進展分述如下:
1 ACE 抑制藥
2 AT1受體阻斷藥
3 醛固酮受體拮抗藥

血管緊張素轉化酶抑制藥(ACE抑制藥)
1981年第一個口服有效的卡托普利問世以來,已批準上市的ACE抑制藥有近20 種。可用于治療心衰的ACE 抑制藥有:
卡托普利(captopril),
依那普利(enalapril),
雷米普利(ramipril),
群多普利(trandolapril ),
賴諾普利(lisinopril)等。
臨床試驗
在80年代兩個(CONSENSUS和 SOLVD)大規模臨床試驗表明,
ACE抑制藥能顯著改善心衰者的預后,降低心衰患者的病殘率和死亡率,奠定了ACE抑制藥在心衰治療中的地位,使人們對心衰發病機制的認識產生了根本性轉變,即神經內分泌的過度激活參與了心衰的發生、發展。
臨床試驗
另SAVE,TRACE和AIRE等試驗證實在心肌
梗死后左室收縮功能障礙和心衰患者中,
ACE抑制藥能顯著提高生存率,降低主要心
血管事件的危險性。不論有無心衰癥狀(
NYHA I~IV級)所有左室收縮功能異常者都
能從ACE抑制藥長期治療中獲益。
作用機制
還有:
抗氧自由基產生、抑制Ang II 對交感神經
沖動傳遞的易化作用;使膠原合成顯著下
降,組織纖維化明顯改善。
為目前治療心衰的一線藥,
血管緊張素受體(AT1)阻斷藥
血管緊張素受體阻斷藥 (ARBs)
如氯沙坦、纈沙坦 (valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄貝沙坦 (Irbesartan) 等,能在受體(AT1)水平選擇性地拮抗循環和局部組織中的
AngⅡ, 且對非ACE途徑產生的Ang Ⅱ同樣有拮抗作用。
血管緊張素受體(AT1)阻斷藥
ARBs用于心衰患者,可產生明顯的血流動力學效應,能明顯降低全身動脈壓、肺楔壓,增加心排血量。還降低患者血中
TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮的血漿濃度,其血流動力學效應及降低病死率之效與ACE抑制藥相同。
血管緊張素受體(AT1)阻斷藥
一般ARBs不引起干咳,也有引起血管性
水腫的報道,特別是用過ACE抑制藥且發
生過此類不良反應的病人。就目前而言,
ARBs可作為心衰患者因不良反應如嚴重干
咳或血管性水腫而不能耐受ACE抑制藥時
的替代藥物。
醛固酮

醛固酮(Ald)在心衰發病中具有重要意義,它除了作用于腎鹽皮甾受體(MRs),發揮保鈉排鉀、排鎂作用外,也作用于腎以外的靶組織如心、腦和血管的鹽皮甾受體,而引起一系列的負面作用,即促進心衰惡化的作用。
醛固酮受體拮抗藥
心衰時,血中醛固酮濃度升高可為正常時的20倍,過多的醛固酮加速心室重構、心肌纖維化,易致室性心律失常及猝死。因此,心衰時加用螺內酯等拮抗藥以拮抗醛固酮的有害作用顯得十分重要。另研究證實,心衰者長期使用ACE抑制藥后,會出現醛固酮“逃逸”現象,表現為血中醛固酮水平的升高,針對這一問題,也有必要使用抗醛固酮的藥物。
臨床試驗
RALES試驗(隨機的螺內酯評價研究)表明,對嚴重心衰患者,在標準治療的基礎上加用小劑量的螺內酯(spironolactone,每日用量以不超過25 mg)。可顯著改善癥狀,減少心衰患者的住院時間,延長其生存期,其中心衰惡化所致死亡與各種原因所致猝死都有所下降,但其引起性激素相關的副作用較多。目前尚未獲得螺內酯有效治療輕、中度心衰的確實證據。
依普利酮
選擇性醛固酮受體拮抗劑-依普利酮(eplerenone),對其他類固醇受體 (如雄激素、孕激素受體)的作用極小。因此,其性激素樣的副作用較螺內酯為少。早期報道,NYHA II~ IV 級心衰患者,用依普利酮可明顯減輕心衰的嚴重程度;用心血管疾病的動物模型也證明,它能改善內皮功能,減少膠原的堆積和抑制重構,對心、腦、腎等器官有明顯的保護作用。
β受體阻斷藥治療心衰
由禁忌到提倡使用是近年來心衰治療的重要進展之一。長期以來,人們對心衰病人使用β受體阻斷藥存在顧慮,故其曾被摒棄于心衰治療之外達數十年之久。曾認為心衰病人交感神經的激活是一重要的代償機制,使心肌收縮力加強,并有助于維持血壓;如阻斷上述支助機制必是有害的。然而交感神經系統長期激活,對心臟的有害效應遠超過其短期激活的有利效應。從這一病理生理作用出發,就為β受體阻斷藥治療心衰奠定了可靠的理論基礎。
β受體阻斷藥
交感神經系統激活是心衰發病中最敏感的
調節與代償機制,在心衰早期即已出現,
血中NE明顯升高,是心衰重要的病理生理變化之一。β受體阻斷藥能有效的拮抗交感神經活性,是治療心衰的重要基礎藥。

臨床試驗
大規模臨床試驗證實了β受體阻斷藥在NYHA II~III 級心衰患者中,能降低所有死亡原因的危險達34% 以上,對不同程度心衰患者能降低死亡率與病殘率,它在慢性心衰治療中的地位已經確立,已是心衰的標準治療藥物之一。
β 受體阻斷藥治療心衰的機制
   尚未闡明,其臨床效益的可能機制有:
   ⑴ 抑制交感神經過度興奮:
防止血管收縮、改善心肌缺血;
防止高濃兒茶酚胺對心肌的損害和
   致心律失常作用;
減慢心率,改善心臟充盈與順應性;
使衰心β1 受體密度上調,恢復對兒茶酚胺的
   敏感性,改善心肌能量代謝;
防止細胞凋亡、心肌肥厚及逆轉心室重構等;
β 受體阻斷藥治療心衰的機制
⑵直接或間接抑制心衰時RAAS的激活,減少交感神經介導的腎素、血管緊張素、醛固酮的釋放及對心肌的損害,還能降低內皮素、TNF-α、IL- 6等細胞因子水平及抗氧化損傷而改善心功能、延緩心衰進程;
⑶ 抗心律失常作用及減少猝死的發生,并能改善心衰的預后。
那些β受體阻斷藥可用于心衰的治療
目前,在標準治療(利尿藥+ACEI)的基礎上,不論缺血性或非缺血性輕、中、重度心衰患者均可接受β受體阻斷藥的治療,特別應合用ACE抑制藥,可使兩種神經激素系統同時受阻,產生相加作用。在心衰的治療方面,非所有β受體阻斷藥都能從中獲益,目前只有
        比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛
         用于心衰的治療,且后者的作用更為突出。
卡維地洛的作用
為一非選擇性β受體阻斷藥,其藥理作用多樣,阻斷β1、β2 和α1受體,但并不上調β受體,無內在擬交感活性;能拮抗α1受體所中介的外周血管收縮,抑制α1受體興奮所致的后除極、觸發活動;抑制心肌收縮力、減慢心率,降低心肌氧耗量;抗心肌缺血、心律失常,減少猝死的發生;防止和逆轉進展性心衰的重構。
提示其對多種受體的阻斷能更有效地防止兒茶酚胺的毒性作用,發揮理想的臨床療效;
卡維地洛的作用
⑵抗氧化作用  有極強的親脂性和強大的抗氧化
    作用,能直接抑制巨噬細胞、內皮細胞產生氧自
   由基;抑制細胞因子介導的細胞凋亡,保護心
   肌,延緩心衰的進程;抑制心肌線粒體脂質過氧
  化,保護內源性抗氧化系統。也具有與金屬離子
  如Cu(動脈壁受損時釋放) 螯合的特性。能劑量依賴性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL,其IC50為7μmol/L,而其他β受體阻斷藥即使濃度高達300μmol/L也無此作用。
與美托洛爾、比索洛爾作用的主要區別:
⑴.對進展性心衰者,卡維地洛在用藥早期
及在用藥開始8 周逐漸遞增藥物階段,
未見嚴重不良反應的發生、或因心衰癥狀
加重而停藥的情況,
患者一般能較好地耐受。

卡維地洛的反激動劑活性較弱
根據受體激活的三元變構復合模型,可知β受體激動藥與受體結合后,使受體處于激活態,只有激活態受體才被β-AR激酶磷酸化,與Gs脫偶聯,使受體去敏和下調。而反激動劑(有降低基礎β-AR活性的能力)如美托洛爾與受體結合后,使受體處于失活態;此態抑制β-AR激酶對受體的磷酸化,使β-AR密度上調,恢復心衰者β-AR的敏感性,而卡維地洛的這一特性較弱。
對心率的影響
美托洛爾可劑量依賴性的減慢靜息或運動時的心率,抑制夜間褪黑素的釋放,而卡維地洛對靜息時的心率影響較小。
(此與其阻斷α受體后反射性興奮交感神經可能有關)。
而在交感張力較高時如運動及心衰者,它
能劑量依賴性地減慢心率,對夜間褪黑素
的釋放也無影響,故不良反應相對較小。
卡維地洛可明顯減少活性腎素的分泌,
心衰者在全程使用ACE抑制藥的同時加用卡維地洛,可見活性腎素的分泌明顯減少(p=0.04), ACE活性也有降低的趨勢(p=0.07),與之相比較,對照組ACE的活性則有升高傾向。提示卡維地洛可防止長期單用ACE抑制藥后所產生的ACE“逃逸”現象(表現為血中ACE水平的升高);也可進一步增強ACE抑制藥對RAS上游部位的抑制作用。
利尿藥
利尿藥是心衰傳統治療藥之一。
低、中、高效能的利尿藥均可治療
心衰,常與ACE抑制藥和β受體阻
斷藥合用。其中托拉



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