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最近幾項臨床試驗對NCEP ATP III指南的啟示

最近幾項臨床試驗對NCEP ATP III指南的啟示
中南大學
湘雅二醫院
心內科  趙水平
ASCOT-LLA研究目的
比較阿托伐他汀10mg與安慰劑在總膽固醇£6.5 mmol/L(250 mg/dL)的高血壓患者對非致死性心肌梗死(包括無癥狀心肌梗死)和致死性冠心病聯合終點的作用
安全性評估
非心血管死亡數目相似               (阿托伐他汀111例, 安慰劑130例)
阿托伐他汀和安慰劑組在如下指標沒有差異:
致死性癌癥的發生率
嚴重不良事件的發生率
肝酶異常的發生率
阿托伐他汀組有1例非致死性肌溶解 (由于患者酗酒并近期患發熱性疾病,與服用阿托伐他汀的關系難以確定)
Sever PS, Dahl?f B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58
冠心病風險與LDL-C關系曲線延伸的三種可能
5
10
15
20
30
25
50
70
90
110
130
150
170
190
4S-S
HPS-S
CARE-S
LIPID-S
HPS-P
CARE-P
LIPID-P
4S-P
?
S=他汀治療組
P=安慰劑治療組
辛伐他汀
普伐他汀
冠脈事件發生率
(%)
LDL-C (mg/dl)
PRavastatin Or atorVastatin    Evaluation and Infection       Therapy (TIMI 22)
  普伐他汀 或 阿托伐他汀 療效評估及抗炎治療(TIMI 22)
Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350
PROVE IT研究背景
使用他汀類藥物降脂治療可以降低心血管事件的危險性,但LDL-C降低的最佳水平仍未有定論
按照原設計,是非劣效(noninferiority)試驗,目的在于證明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差,而按照既往他汀類研究推斷,PROVE IT研究4000例的病人數,2年的觀察時間,很可能得出非劣效成立的結論
PROVE IT研究目的
急性冠脈綜合征后早期即進行他汀治療,是否降低心臟事件危險性?
強效降脂(LDL-C降至65mg/dL)是否比標準治療(LDL-C降至95mg/dL)帶來更顯著臨床獲益?
PROVE IT試驗設計
ACS穩定后10天內患者(N=4162),TC≤ 240mg/dl
2×2因子隨機化
N=4000
普伐他汀
每日40mg
阿托伐他汀
每日80mg
15±5天后隨訪調查
加替沙星
400mg/天×10天/月
加替沙星
400mg/天×10天/月
安慰劑
安慰劑
ASA+標準治療
第30天隨訪調查,其后每四個月隨訪調查,
平均隨訪兩年,最少18個月
主要終點:全因死亡、心梗、需再次住院的不穩定性心絞痛、血管重建術和腦卒中的聯合終點
Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.
PROVE IT入選患者基線值特征
Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10
PROVE IT研究結果
LDL-C(mg/dl)
隨訪時間
120
100
80
60
40
20
0
基線
30天
4個月
8個月
16個月
研究結束
阿托伐他汀80mg
普伐他汀40mg
P<0.001
Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10
21%
49%
LDL-C自基線值的變化
PROVE IT研究結果
16%
P=0.005
阿托伐他汀80mg
   普伐他汀40mg
Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.
主要終點事件發生率
PROVE IT研究結果
30天
90天
180天
隨訪結束
風險降低(RR)
17%
18%
14%
16%
0.5
0.75
1.0
1.25
1.5
阿托伐他汀80mg更好
普伐他汀40mg更好
Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.
阿托伐他汀強效降脂在30天時即可出現臨床獲益
強化降脂安全性同樣出色
Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10
PROVE IT研究安全性
*他汀類藥物肝酶增高為劑量依賴型,劑量增加,肝酶增高的比例增加
Pasternak RC,et al. JACC 2002;40:567-72
結論:強效降脂,更多獲益
不同他汀直接對比(Head to head)研究顯示,相對于標準降脂治療(以往RCT證實對冠心病一級/二級預防有效的劑量),強效降脂治療為患者,特別是高危(比如ACS)患者帶來更多益處

REVERSAL和PROVE IT再次證實,大劑量阿托伐他汀強效降脂將LDL-C降到遠低于現有指南建議目標值的水平(62mg/dL),對患者是有益的,也是安全的(Lower the better)

對于ACS這種高危患者應及早應用和足量應用他汀類藥物-早干預,早獲益;充分干預,更大獲益。實現雙有效-有效藥物+有效劑量
ESTABLISH研究
急性冠脈綜合征病人早期他汀治療
Early Statin Treatment in Patients with
Acute Coronary Syndrome
ESTABLISH試驗設計
強化降脂組:阿托伐他汀20mg
入選患者:ACS患者PCI后
70
患者
常規治療組: 降脂飲食為主
(如LDL-C>150mg/dL,加用膽固醇吸收抑制劑
6個月
IVUS
主要終點:通過IVUS測定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化的百分數
IVUS
Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68
血脂變化
p<0.0001
p<0.0001
Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68
6個月間平均百分比改變
斑塊體積改變
6個月間平均百分比改變
Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68
p<0.0001
斑塊體積百分比改變與LDL-C百分比改變的關系
對照組的典型IVUS影像
基線
6個月后
阿托伐他汀20mg組的典型IVUS影像
基線
6個月后
   結  論
早期強化阿托伐他汀治療(20mg)6個月,顯著降低了ACS病人冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積
斑塊體積百分比改變與LDL-C百分比改變顯著正相關,即使在基線LDL-C水平沒有顯著升高LDL-C<125mg/dL)的患者,也是如此
無論基線LDL-C水平如何,ACS后早期強化他汀降脂都可以是很好的治療選擇
Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68
糖尿病的降脂治療現狀
糖尿病的血脂異常譜
糖尿病患者冠心病的主要預測因素
糖尿病降脂的益處
糖尿病降脂首選哪類降脂藥物

糖尿病常見的血脂異常
脂蛋白結構和大小變化(小而密LDL)
甘油三酯輕至中度升高
膽固醇逆轉運障礙: HDL-C低下
載脂蛋白糖化
脂蛋白氧化
Lp(a) 升高和修飾。
英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)
1977-1991  2693例2型糖尿病,無動脈粥樣硬化相關性疾病,年齡25-65歲,空腹血糖>7mmol/L。所有資料齊全,追蹤觀察8年(中位時間)。
每3個月臨床隨訪一次。
觀察終點:冠心病(致死性或非致死性心肌梗死或臨床心絞痛伴心電圖異常);致死性或非致死性心肌梗死;致死性心肌梗死。
多因素分析后危險因素模式
述評
DM患者LDL  危險性更大:sLDL多,糖化LDL更易氧化。
TG是冠心病的危險因素,但本研究中不是獨立的。
糖尿病患者冠心病的五大危險因素:LDL-C  ,HDL-C  ,高血壓,高血糖,吸煙。


阿托伐他汀糖尿病協作研究 (CARDS)
在英國和愛爾蘭的132家醫院進行
評價阿托伐他汀10mg/日與安慰劑比較對2型糖尿病患者(無冠心病和腦卒中史,有至少一個其它CVD危險因素)發病率和死亡率的作用
共入選2383名患者
原計劃2005年結束


CARDS研究簡介
5月30日,CARDS研究的數據安全監測委員會對數據進行了中期分析,并建議研究指導委員會提前結束這一研究,因為已顯示阿托伐他汀治療組可非常顯著地降低主要終點發生的危險。這一結果已經顯著地超過了研究提前結束的顯著性域值 (P值 < 0.0005)。
CARDS研究指導委員會在6月9日開會回顧了這些證據,并決定結束這一研究。


CARDS研究由于降脂療效顯著提前結束
糖尿病降脂治療的建議
糖尿病患者積極治療血脂異常,可明顯降低冠心病危險性;
治療主要是針對降低LDL-C;
對于已有冠心病者治療目標值為LDL-C<2.6mmol/L  (<100mg/dL);
降脂治療首選他汀類;
ATP III補充說明的要點(一)
 在高危患者,推薦的LDL-C目標是<100mg/dL,但是當病人極高危時,將目標值定為<70mg/dL也是一種選擇。
 極高危時,即使基線LDL-C <100mg/dL,也可以應用<70mg/dL的目標值。
 當高危者TG高,而HDL-C低時,可以考慮與降LDL藥物合并使用貝特類或煙酸。
NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39
ATP III補充說明要點(二)
在中等高危(2個以上的危險因素,10年冠心病風險10%-20%)的患者,推薦的LDL-C目標是<130mg/dL,但是將目標值定為<100mg/dL也是一種治療的選擇,當病人基線LDL-C在100到129mg/dL之間時,可以應用后一種目標值。
NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39
ATP III補充說明的要點(三)
當在高危或中等高危患者使用降LDL藥物治療時,建議治療強度應達到將LDL-C水平降低30%-40%。

危險分層(一)
極高危 (Very high risk)
        存在確立的心血管病,加以
        (1)多種重要危險因子,尤其糖尿病
        (2)嚴重和控制不良的危險因子,尤其是繼續吸煙
        (3)代謝綜合征的多種危險因子
          (尤其是TG ? 200mg/dL+非HDL-C?130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)
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