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輔酶A口服劑對大鼠及家兔食餌性高脂血癥的作用

來源:INTERNET 作者:董娜 潘靜薇 張妲等 2005-7-26

摘要: 【摘要】 目的 觀察經保護處理后的輔酶A口服制劑經口給藥對大鼠及家兔食餌性高脂血癥的作用。 方法 采用雄性SD大鼠及雄性新西蘭白兔以高脂飲食制備高脂血癥模型,高脂飲食同時每日經口給予高中低3個劑量的輔酶A口服劑,對照采用輔酶A前體藥泛硫乙胺、輔酶A口服劑的保護劑、輔酶A原藥經口給藥,以及注射用輔酶A肌肉注射。......


    【摘要】 目的  觀察經保護處理后的輔酶A口服制劑經口給藥對大鼠及家兔食餌性高脂血癥的作用。 方法  采用雄性SD大鼠及雄性新西蘭白兔以高脂飲食制備高脂血癥模型,高脂飲食同時每日經口給予高中低3個劑量的輔酶A口服劑,對照采用輔酶A前體藥泛硫乙胺、輔酶A口服劑的保護劑、輔酶A原藥經口給藥,以及注射用輔酶A肌肉注射。給藥前后取血測定血總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇水平。 結果  輔酶A口服劑可以減輕大鼠及家兔食餌性高脂血癥,減輕高脂飲食誘發的總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇的升高程度,大劑量輔酶A尚可降低家兔甘油三酯水平,且降脂作用呈劑量依賴性。輔酶A原藥未見明顯的降脂作用。 結論  輔酶A經保護處理后的口服制劑可以減輕高脂飲食誘發的高脂血癥。
     
      
  Effects of an oral preparation of coenzyme A on food-induced hyperlipidemia in rats and rabbits
     
  Dong Na,Pan Jingwei,Zhang Da,et al.
   
  Department of Internal Medicine,Changhai Hospital,Second Military Medical University,Shanghai200433.
   
  【Abstract】 Objective To evaluate the effects of an oral preparation of coenzyme A(CoA)hyperlipidemia in rats and rabbits fed on high-lipid food.Methods Normal rats and rabbits were fed high-lipid food and oral CoA was administered intragastrically for2weeks.Results Oral CoA reduced total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol dose dependently in rats and rabbits.Large dose of CoA also reduced triglyceride in rabbits.Conclusion The oral preparation of CoA could ameliorate hyperlipidemia in rats and rabbits.
    
      
  高脂血癥是誘發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素,降血脂治療可以顯著減少冠心病患者心血管事件及死亡率。以他汀類為代表的3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMG-CoA)還原酶抑制劑為最有效的降血脂治療藥物 [1] ,其他的降脂藥包括煙酸類、膽固醇螯合劑等。但目前所使用的各種降血脂治療藥物多有肝臟損害等副作用,HMG-CoA抑制劑尚有少見但嚴重的橫紋肌溶解作用,嚴重者可致死亡 [2] 。因此,尋找有效而不良反應小的降脂藥物仍是目前降脂藥研究的重要課題。輔酶A是廣泛參與體內糖、脂肪及蛋白質代謝的重要生物活性物質,尤其是參與脂肪酸β-氧化,產生的乙酰輔酶A進入三羧酸循環為機體提供能量。Con-solo等報道高血脂患者靜脈注射輔酶A可降低血甘油三酯水平 [3] 。但輔酶A口服易被破壞,其巰基在胃腸道中亦被氧化,并在消化道中降解脫磷而失去活性。目前僅有注射制劑,不利于高血脂患者長期的降脂治療。因此對輔酶A制劑進行改造,加入一定的保護劑后制成口服劑,觀察該口服制劑對高血脂的作用。

  1 材料與方法
   
  1.1 試驗動物 雄性SD大鼠,體重180~220g。雄性新西蘭白兔,體重1.6~2.2kg。試驗動物由第二軍醫大學實驗動物中心提供。
   
  1.2 試驗藥物 輔酶A口服劑及口服輔酶A保護劑由上海本草生物醫學工程研究所提供;輔酶A原料藥為山東濟南生化藥廠生產;輔酶A前體藥泛硫乙胺(潘特生,Pan-tethine)由黑龍江省豪康制藥廠生產。
   
  1.3 血脂測定 用OLYMPUS AU1000自動生化分析儀對血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)分別以膽固醇氧化酶法、甘油磷酸氧化酶法、酶法及選擇遮蔽酶法測定。

  1.4 高脂血癥模型及藥物給藥方法及分組
   
  1.4.1 試驗一 健康成年雄性SD大鼠70只,觀察10天后在乙醚麻醉下眼球后靜脈叢采血測定血脂基礎水平,然后分組,每組10只,開始喂高脂飼料(膽固醇1%,豬油5%,基礎飼粒94%)并同時給予下列藥物每日2次灌胃:陰性對照組喂輔酶A口服保護劑1100mg/kg/日;陽性對照組喂食泛硫乙胺2000mg/kg/日;輔酶A口服劑每日200U/kg、600U/kg及2000U/kg;正常動物對照組除喂食普通飼料外,每日以20ml/kg蒸餾水灌胃。口服藥物溶于蒸餾水給藥,容積同正常動物組。給藥后第14天乙醚麻醉下眼球后靜脈叢采血復查血脂。
   
  1.4.2 實驗二 健康雄性新西蘭白兔56只,觀察10天后耳靜脈采血測定血脂基礎水平,然后分組,每組8只,開始喂高脂飼料(膽固醇0.5%,豬油2.5%,基礎飼料97%)并同時給與下列藥物(藥物拌入部分高脂飼料中喂給,待含藥高脂飼料進食完后再補足高脂飼料):陰性對照組喂輔酶A口服保護劑825mg/kg/日;陽性對照組喂食泛硫乙胺1200mg/kg/日;輔酶A口服劑每日100U/kg、400U/kg及1500U/kg;正常動物對照組除喂食普通飼料外,每日以20ml/kg蒸餾水灌胃。給藥后第20天耳靜脈采血復查血脂。
   
  1.4.3 試驗三 在確定了輔酶A口服劑的降脂作用后,進一步以該口服劑為對照觀察其與不加保護劑的輔酶A原藥口服對高血脂的作用進行比較:健康成年雄性SD大鼠60只,觀察10天后在乙醚麻醉下眼球后靜脈叢采血測定血脂基礎水平,然后分組,每組10只,開始喂高脂飼料(膽固醇1%,豬油5%,基礎飼料94%),并同時給與下列藥物每日2次灌胃:陰性對照組喂輔酶A口服保護劑1100mg/kg/日;輔酶A口服劑每日800U/kg及2000U/kg;輔酶A原藥每日800U/kg及2000U/kg;正常動物對照組除喂食普通飼料外,每日以20ml/kg蒸餾水灌胃。口服藥物溶于蒸餾水給藥,容積同正常動物組。給藥后第14天乙醚麻醉下眼球后靜脈叢采血復查血脂。
   
  1.5 統計學方法 試驗數據以均數±標準誤(ˉx±s)表示,用方差分析進行統計分析,P<0.05判斷為統計學差異有顯著性。

  2 結果
    
  2.1 輔酶A口服劑對大鼠高脂血癥的作用 試驗前各組大鼠血脂無顯著差異,見表1。高脂飲食同時給藥結果表明大劑量輔酶A口服劑(2000U/kg)灌胃2周可以顯著降低大鼠血清總膽固醇水平及低密度脂蛋白膽固醇水平,與陽性對照藥泛硫乙胺相似,中劑量輔酶A口服粉劑(600U/kg)亦可顯著降低大鼠血清低密度脂蛋白膽固醇水平(圖1)。輔酶A對高密度脂蛋白膽固醇未見明顯影響。

  表1 輔酶A口服劑治療前各組大鼠血脂水平 (略)
    
  注:上述各指標單位均為mmol/L
    
  2.2 輔酶A口服劑對家兔高脂血癥的作用 家兔實驗前血脂水平見表2。口服大劑量輔酶A口服劑(1500U/kg)可以顯著降低家兔血清總膽固醇水平及低密度脂蛋白膽固醇水平,與陽性對照藥泛硫乙胺相似;輔酶A口服劑尚可顯著降低血清甘油三酯水平。藥物治療后高密度脂蛋白膽固醇水平呈下降趨勢,但輔酶A組下降比陽性對照組泛硫乙胺程度輕(表2,表3)。
    
  表2 輔酶A口服劑治療前家兔基礎血脂水平 (略)

  注:上述各指標單位均為mmol/L
    
  表3 不同劑量輔酶A口服劑口服20天對高脂飲食家兔血脂的影響 (略)

  注: * P<0.05, ** P<0.01versus正常對照;P<0.05,P<0.01versus高脂(保護劑)對照;P<0.05,P<0.01versus泛硫乙胺。上述各指標單位均為mmol/L

  2.3 輔酶A口服劑與輔酶A原料藥口服對大鼠高血脂作用的比較 輔酶A口服劑經口給藥可以顯著降低高脂飲食大鼠血清總膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇水平;大劑量輔酶A口服劑尚可進一步降低甘油三酯水平;但輔酶A原料藥口服對血脂無明顯影響(圖2~4)。
    
  3 討論
    
  降血脂藥物可以顯著改善冠心病患者的心血管預后,目前常用的HMG-CoA還原酶抑制劑是有效的降血脂治療藥物 [1,5] ,但與其他許多降血脂藥物相似,這類降脂藥亦有肝臟損害甚至嚴重的致死性橫紋肌溶解的不良反應作用,尤其是在疾疾治療過程中與其他藥物合用時 [2]。因此,有效而不良反應小的降脂藥物有利于患者長期用藥及降少與其他藥物合并用藥時的不良反應。輔酶A是廣泛參與體內糖、脂肪及蛋白質代謝的重要生物活性物質,尤其是參與脂肪酸β-氧化,產生的乙酰輔酶A進入三羧酸循環為機體提供能量。有報道高血脂患者靜脈注射輔酶A可通過促進脂肪酸的氧化,促進甘油三酯分解代謝,從而降低血甘油三酯水平 [3,4] 。但輔酶A口服易被破壞,其巰基在胃腸道中亦被氧化,并在消化道中降解脫磷而失去活性,目前僅有注射制劑,不利于高血脂患者長期的降脂治療。因此對輔酶A制劑進行改造,加入一定的保護劑后制成口服劑觀察其降血脂療效。研究表明,輔酶A口服劑可有效改善大鼠及家兔高脂飲食誘發的高脂血癥,降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇,大劑量時還可降低甘油三酯水平。
   
  本試驗選用的陽性對照藥泛硫乙胺為泛酸的衍生物,在體內易轉化生成輔酶A,在日本1966年作為維生素類藥物上市,后又開發為調脂藥[6] 。研究結果發現輔酶A口服劑的降低血膽固醇的療效與泛硫乙胺相似,而且輔酶A還可以降低甘油三酯水平,泛硫乙胺則未見降低甘油三酯作用。泛硫乙胺降低膽固醇時伴有高密度脂蛋白膽固醇顯著降低,而輔酶A對高密度脂蛋白膽固醇的影響較小(表3)。輔酶A原藥未見顯著降低血脂作用(圖2~4)。輔酶A作為體內代謝的生物活性成分參與對血脂的調節,具有潛在的治療意義。其口服劑降低血膽固醇及甘油三酯作用的其臨床療效及作用機制有待進一步研究。

  (本文圖片見附頁1)(略)
     
  參考文獻
    
  1 Best JD,Jenkins AJ.Novel agents for managing dyslipidaemia.Expert Opin Investing Drugs,2001,10:1901-1911.
   
  2 Williams D,Feely J.Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interac-tions with HMG-CoA reductase inhibitors.Clin Pharmacokinet,2002,41:343-370.
   
  3 Consolo F,Ditommass G,Arrgo F,Trifiro A.Rapid modification of the blood lipid and lipoprotein picture by Co A in human.Boll Soc Ital Biol Sper,1975,51:1920-1926.
   
  4 Consolo F,Ditommass G,Arrgo F,et al.Effects of CoA on modification fo the lipemic picture subsequent to dietary lipid loading.Boll Soc Ital Biol Sper,1975,51:1931-1936.
   
  5 Stein EA.Managing dyslipidemia in the high-risk patient.Am J Cari- ol,2002,89:50-57.
   
  6 Gaddi A,Descovich GC,Noseda G,et al.Controlled evaluation of Pan-tethine,a natural hypolipidemic compound,in patients with different forms of hyperlipoproteinemia.Atherosclerosis,1984,50:73-83.
     

  * 基金項目:本研究項目受上海本草生物醫學工程研究所資助(項目SMMBI20010201)
   
  作者單位:200433上海第二軍醫大學附屬長海醫院內科
   
          第二軍醫大學藥理學教研室
   
          上海第二醫科大學基礎部藥理學教研室



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