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熊果酸藥理作用研究進展

來源:中華醫學研究雜志 作者:王婷,宋懷燕 2006-8-19

摘要: 熊果酸(ursolic acid,UA),又名烏索酸,烏蘇酸,屬α-香樹脂醇(α-amyrin)型五環三萜類化合物 [1] ,相對分子量為456,在自然界分布很廣,存在于杜鵑花科植物熊果的葉、果實,選森參植物毛泡桐的葉,茜草科植物梔子的果實,龍膽科植物濕生蕾、木樨科植物女貞的葉,紫薇科植物毛子草的地上部分。熊果酸具有廣泛的生......


     熊果酸(ursolic acid,UA),又名烏索酸,烏蘇酸,屬α-香樹脂醇(α-amyrin)型五環三萜類化合物 [1] ,相對分子量為456,在自然界分布很廣,存在于杜鵑花科植物熊果的葉、果實,選森參植物毛泡桐的葉,茜草科植物梔子的果實,龍膽科植物濕生蕾、木樨科植物女貞的葉,紫薇科植物毛子草的地上部分。熊果酸具有廣泛的生物學效應,1990年被日本列為最有希望的腫瘤預防藥物之一 [2] 。它對中樞神經系統有明顯的安定與降溫作用;體外對G + 和G - 菌及酵母菌均有抗菌活性;有抗糖尿病、抗潰瘍及降低血脂的作用;對多種致癌、促癌物有抵抗作用;對多種惡性腫瘤細胞有抑制生長作用;熊果酸及其衍生物對病毒具有抑制活性;另外,可誘導F9畸胎瘤細胞成為內胚層細胞及抗血管生成。因此熊果酸廣泛的藥理活性越來越引起有關專家的關注。
 
  1 化學預防作用

    多數研究認為,熊果酸能通過化學預防、抗突變、細胞生長抑制和細胞毒等作用來抑制腫瘤生長和擴散。化學預防作用就是用化學藥物預防腫瘤的發生或使腫瘤分化逆轉,從而達到預防惡性腫瘤的目的。癌的發生、發展一般要經歷始發突變、促癌和演變三個階段,干擾這三個階段即可達到延緩或阻止癌癥發生的目的 [3] 。Ames試驗研究熊果酸的抗突變性,發現熊果酸可以對抗致癌物如苯駢芘(B(α)P)黃曲霉素B1誘發的基因突變 [4,5] ,其作用機制尚不清楚。始發突變細胞群的選擇性克隆性增殖是組織特異性促癌劑佛波酯(TPA)的最顯著作用。研究表明,熊果酸可抑制TPA的促癌作用。Huang等發現熊果酸明顯抑制TPA對二甲基苯并蒽(DMBA)誘導的小鼠皮膚癌的促癌作用 [6] 。Ohigasgi等試驗證明熊果酸不影響TPA與受體的結合,即不是通過競爭TPA位點,而是有效地阻斷促癌物與受體結合后的環節發揮作用 [7] 。活性氧學說是腫瘤發生的主要理論之一 [8] 。實驗表明,熊果酸是一較強的抗氧化劑,能明顯捕獲O 2 ·- ,在肝微粒體和P450單胺氧化酶系中對脂質過氧化均顯示較強的抑制作用 [9] ,從而起到抗始發突變和抗促癌作用。

  2 抗腫瘤活性作用

    2.1 細胞毒作用 抗腫瘤活性是熊果酸最主要的藥理作用。研究表明,熊果酸對小鼠S 180 腫瘤具有明顯抑制生長作用,能抑制白血病細胞HL-60 [10] 、抑制并殺傷人紅白血病細胞系K562細胞 [11] 和人舌鱗癌細胞株TSCCa細胞增殖 [12] ,其作用機理是抗增殖和誘導腫瘤細胞凋亡。熊果酸對T細胞淋巴瘤Jurkat具有明顯的抗腫瘤活性 [13] ,Lee等用熊果酸進行了6種癌細胞系的細胞毒試驗,結果表明熊果酸對P-388、L-1210白血病細胞和A-549人肺腺癌細胞有顯著的細胞毒作用,其ED 50 均小于4mg/L [14] 。熊果酸對KB腫瘤細胞、人結腸癌細胞HCT-8、乳腺癌細胞MCF-7和CCRF-CEM同樣具有細胞毒性作用 [15] 。

  熊果酸對人A431腫瘤細胞增殖的抑制作用呈明顯的時間和劑量依賴性,這種抑制作用在停藥以后能部分逆轉。熊果酸長時間作用于細胞可表現出細胞毒和抑制細胞生長的雙重作用 [16] 。熊果酸對酪氨酸激酶的抑制同樣呈劑量依賴性。

    Lee等 [17] 認為,熊果酸能使腫瘤在生長、氧消耗及腫瘤間質液壓方面發生改變。通過MTT法,促克隆和生長延遲實驗發現,熊果酸抑制腫瘤作用明顯。用Clark電極室測定發現,熊果酸能降低細胞耗氧量。FsaII細胞在熊果酸100mg/kg的劑量下,其生長狀態被顯著抑制,熊果酸誘導的細胞凋亡也顯著增加。

    熊果酸能抑制人類克隆腫瘤細胞系HCTI5。將HCTI5細胞用熊果酸進行處理,光鏡下發現許多細胞都開始退化,細胞的繁殖能力顯著下降。在24~72h期間,死亡細胞的數量明顯增加,大部分細胞在72h死亡,而空白對照組的細胞仍以幾何方式增殖。熊果酸的細胞毒性比較強,使細胞停滯于G 0 /G 1 期,并且使S期的細胞數量逐漸減少,但沒有細胞碎片出現。故認為熊果酸的抗腫瘤作用是通過阻滯細胞周期來實現的 [18] 。

    2.2 抗血管形成作用 新生毛細血管的形成(血管再生)可以發生在生理和病理狀態下,如胚胎發生、傷口愈合、炎癥和增生 [19] 。與腫瘤有關的血管再生包括:腫瘤的血管再生因子刺激內皮細胞,促使毛細血管基底膜的局部降解,血管內皮細胞移向腫瘤周圍組織,同時血管內皮細胞開始DNA合成和有絲分裂,從而形成新的毛細血管。事實證明,血管再生是實體瘤的增長和轉移灶形成的重要因素 [16] 。因此,抑制血管生成可以達到控制腫瘤生長和轉移的目的。Sohn、王杰軍等的的研究結果表明:熊果酸對體外血管生成具有抑制作用,是很強的血管生成抑制劑,有效濃度為4nmol/egg,ID50為10nmol/egg。該濃度下無細胞毒作用,UA抑制血管內皮細胞增殖的ID50為5nmol/L。用20%胎牛血清的培養液使VEC呈指數生長狀態,而增殖期VEC具有增殖、遷移及小血管形成功能,137.06~1096.5μmol/L的UA對VEC增殖具有抑制作用,并有劑量依賴性 [20~22] 。2.3 誘導癌細胞分化作用 癌是一類生長失控,分化差或未分化的疾病。治療癌的新途徑是誘導癌細胞分化成為良性或正常細胞。Lee等報道7.5μmol/L的UA可以誘導F9畸胎瘤細胞成為內胚層細胞,并且引起與其分化有關的IV型膠原及維甲酸受體表達增加,且能導致MI細胞分化成為巨噬細胞 [23] 。UA誘導癌細胞分化成正常細胞可能因UA結構上類似于糖皮質激素通過與GS-R受體或類似的核受體結合發揮作用有關。Cha等對侵襲性最強的人HT 1080 纖維瘤細胞進行研究,實驗表明UA能降低基質金屬酶9(MMP-9)基因的表達從而對抗人HT 1080 纖維瘤細胞的侵襲性。

  3 保肝、抗肝炎作用

    印度學者發現熊果酸(5~20mg/kg)對CCl 4 引起的大鼠肝毒性有保護作用。用熊果酸作預處理可明顯提高大鼠肝細胞的成活率,并在實驗中觀察到熊果酸具有抗膽汁郁積的作用,膽汁流量及其內容物均有增加 [24] 。

    Martin-Aragon等 [25] 研究發現,熊果酸對CCl 4 誘導的抗氧化酶改變有保護作用。熊果酸能明顯減低CCl 4 誘導的小鼠血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)的升高。熊果酸同時也能逆轉過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷光甘肽還原酶及谷光甘肽過氧化物酶的活性,以及保持谷光甘肽體內水平。體外實驗中,對于CCl 4 中毒的肝細胞,熊果酸(P<0.01,500mmol/L)能顯著降低谷草轉氨酶及乳酸脫氫酶活性,并且發現熊果酸在羥基化后具有很強的自由基清除活性。陳武、熊筱娟等 [26] 用小鼠進行了熊果酸對肝損傷的保護作用的實驗,結果表明:“熊果酸(30mg/kg)能顯著降低CCl 4 ,D-Ga1N,BcG-LPS,ANIT致肝損傷小鼠血清ALT,尤其對CCl 4 ,BCG-LPS肝損傷模型小鼠降ALT、肝MDA值效果比齊墩果酸好”。

  4 抗菌、抗病毒作用

    熊果酸對金黃色葡萄球菌、腐生葡萄球菌及大腸桿菌等多種細菌有抑制作用27] ,對細菌的最小抑菌濃度(MIC)為128~2000g/L,對真菌為128g/L。對牙周卟啉菌、中間型普氏菌和福賽氏類桿菌具有良好的抑制和殺滅作用 [28] 。熊果酸對3種牙周病原菌的最小抑菌濃度為0.740μg/L,最 小殺滅濃度為0.295μg/L,0.800μg/L的熊果酸可在3h內殺 滅中間型普氏菌,6h內殺滅福賽氏類桿菌。

    輪狀病毒是病毒性胃腸炎的主要致病因素之一。陳國寶等 [29] 研究發現,熊果酸藥物血清可降低輪狀病毒的毒力,使其感染力降低,增強MA-104細胞抗輪狀病毒感染的作用,同時對感染輪狀病毒的MA-104細胞有明顯的治療作用。熊果酸及其丙二酸衍生物能夠抑制HIV-1蛋白酶,其IC 50 分別為8和6mmol/L [30] 。

  5 增強免疫功能作用

    熊果酸能使小鼠的巨噬細胞吞噬功能顯著提高,體內試驗表明可明顯增強機體免疫功能 [31] 。You等 [32] 研究發現熊果酸能誘導小鼠休止巨噬細胞釋放NO、TNF-α增多,并呈劑量依賴性,這是通過核因子-κB(NF-κB)復合物介導,使CO合成酶(iNOS)的mRNA及TNF-α的mRNA水平提高,從而上調iNOS和TNF-α的表達,增加NO、TNF-α的產生,增強抗腫瘤活性。Hsu等試驗先給小鼠腹腔內注射熊果酸,30min后再以亞致死量全身照射4Gy,結果顯示熊果酸能通過植物血凝素的介導,加強照射后脾母細胞化的反應,使效應T淋巴細胞、效應B淋巴細胞大量增多,加強外周血細胞的作用,從而減輕放射后造血組織的損傷。

  6 毒性研究

    采用臨床成人每日用量(2.4mg/kg)的208倍進行的動物實驗結果表明:熊果酸口服劑量下未發現明顯毒副作用,小鼠皮下注射3.5g/kg熊果酸一次,觀察72h,未見動物死亡或明顯毒副作用,體重、食欲、活動均未受到影響,小鼠口服熊果酸LD 50 為637mg/kg,家兔急性毒性試驗表明,以2.4g/kg十二指腸給藥,觀察4h,對兔呼吸、血壓、心電圖、肝腎功能無明顯影響;亞急性毒性實驗表明,大鼠每日口服熊果酸500mg/kg,共服30天,對大鼠的生長、血象、心電圖、肝腎功能均無明顯影響;其心、肝、脾、肺、腎組織病檢也未發現明顯異常改變 [33] 。

  7 臨床應用

    陳武等按1995年全國病毒性肝炎診斷標準,采用隨機分組,雙盲給藥,以齊墩果酸為對照,用熊果酸治療甲、乙型急性病毒性肝炎102例,劑量為102mg/d,60mg/d,平均治療時間21,治愈率89.3%,優于同期100例齊墩果酸對照組的療效(68%)(P<0.01);臨床實驗表明,熊果酸具有顯著而迅速降低谷丙轉氨酶,消退黃疸,增進食欲和恢復肝功能的作用。服藥3星期后,對21例HBeAg陽性患者的轉陰率為61.9%,對21例HBsAg陽性患者的轉陰率為42.8%,表明對乙型肝炎也有一定治療作用。對熊果酸治療的102例患者,停藥1年后隨訪了90例,結果89例肝功能復查正常,僅1例谷丙轉氨酶為110U,經用熊果酸治療又恢復正常,表明熊果酸療效穩定 [34] 。

    熊果酸在自然界中分布廣泛,資源豐富,具有化學預防,保肝、抗肝炎,抗腫瘤、抗菌、抗病毒等多種藥理活性,熊果酸藥用開發前景已被眾多研究機構所重視,有望成為一種高效低毒的多用途新藥。

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  作者單位:100021北京,中國醫學科學院實驗動物研究所

   (編輯:悅 銘)
 



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