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兒童原發性腹腔淋巴結新型隱球菌感染

來源:中華醫學研究雜志 作者:沈征, 余鐘聲 2006-12-18

摘要: 【摘要】 目的 新型隱球菌(C。 neoformans)是一種呼吸道感染的重要機會致病霉菌。在免疫功能正常者的感染可能與菌株的毒力較強、病原體量多及某些與機體免疫反應相關的易感基因有關。通過個例報道和文獻復習,探討兒童原發性腹腔淋巴結新型隱球菌感染的診斷和治療。...


  【摘要】  目的  新型隱球菌(C. neoformans)是一種呼吸道感染的重要機會致病霉菌。它可導致嚴重的臨床癥狀,最常見為腦膜炎。在免疫功能正常者的感染可能與菌株的毒力較強、病原體量多及某些與機體免疫反應相關的易感基因有關。通過個例報道和文獻復習,探討兒童原發性腹腔淋巴結新型隱球菌感染的診斷和治療。方法  個例報道和文獻復習。結果  該文報告了2例(5歲男童和9歲女童)未發現免疫球蛋白和淋巴細胞異常而有原發性腹腔淋巴結新型隱球菌感染患兒,他們由于持續發熱或伴腹痛而入院。腹部影像學發現明顯的腹腔淋巴結腫大和輕度肝(脾)腫大。入院后均采用2組或3組抗炎藥(包括抗病毒、抗細菌、結核)聯合治療,但是仍持續發熱、淋巴結增大,甚至出現淋巴結液化,因此考慮是否為惡性淋巴瘤和其他腫瘤,分別在入院21天和15天時進行腹腔探查,同時行淋巴結活檢。隨后的病理檢查均證實反應性淋巴結樣增生,其間分布的大量有莢膜酵母細胞提示新型隱球菌感染,套式PCR均證實新型隱球菌感染。抗真菌治療(大扶康)后,臨床和實驗室檢查提示好轉,體溫恢復正常而出院。復習PubMed上從1980年到目前關于新型隱球菌感染的文獻,共有1059篇,其中關于兒童新型隱球菌感染的文獻58篇,關于淋巴結新型隱球菌感染的7篇,兒童淋巴結新型隱球菌感染2篇,關于免疫功能未發現異常兒童原發性腹腔淋巴結新型隱球菌感染的尚無報道。結論  這是第一篇關于兒童原發性腹腔淋巴結新型隱球菌感染的報道。在持續發熱和淋巴結明顯腫大患兒的鑒別診斷時,需要考慮新型隱球菌感染可能,可行經驗性抗霉菌治療,同時行新型隱球菌抗體、PCR檢測、培養、細針穿刺或手術活檢以助早期診斷。

  【關鍵詞】  新型隱球菌;發熱;淋巴結炎;肝脾腫大;兒童   

  隱球菌病是一種全球性疾病,主要感染細胞免疫功能下降的患者,常見于愛滋病患者[1,2]。普通人群發病率非常低,均為散發性,主要源于廣泛分布于自然界的新型隱球菌(C. neoformans),其感染可能與菌株的毒力較強、病原體量有關,近來研究表明,還與某些與機體免疫反應相關的易感基因有關[3,4]。我們在此報告2例以發熱和腹腔淋巴結腫大為突出表現的兒童原發性腹腔淋巴結隱球菌感染,并復習了相關文獻。

  1  臨床資料

  1.1  病例1  5歲男童,于2000年3月20日因發熱伴嘔吐、腹痛2天而入院。無咳嗽、咽痛、皮疹、關節痛、腹瀉或盜汗等。既往史和家族史無殊。院外已用氨芐青霉素2天。體檢除發熱(38.4℃)和腹部輕壓痛外,無其他發現;腹部未及包塊,肝臟約肋下2.0cm,邊緣銳,質地軟;脾臟肋下未及。   

  外周血白細胞(25.7×109/L)、中性粒細胞分類(83.9%)、C反應蛋白(16mg/L)及血沉(53mm/h)偏高。流式細胞儀單抗檢測:CD3+,63.42%;CD4+,30.72%;CD8+,25.75%;CD4+:CD8+,1.19:1;CD19+,23.06%;CD3-CD16+CD56+,9.64%;未見惡性克隆。血清IgG:12.12g/L,IgA:1.02g/L,IgM:1.18g/L,IgE:41.2IU/ml,C3:1.01g/L;C4, 0.49g/L。骨髓檢測示粒系明顯增生(68.0%)和紅系下降(5.0%),粒細胞顆粒增多、空泡形成,嗜酸細胞易見(6.5%),淋系比例偏低,巨核細胞數目正常。血常規示Hb:104~105g/L,血小板:(349~359)×109/L,嗜酸粒細胞:75/ml。其余肝炎病毒、HIV、抗核抗體、EB病毒抗體、結核抗體和PCR、支原體和衣原體PCR、血和骨髓培養、肝功能等均陰性或正常。  

  入院時腹部超聲(US)掃描顯示肝臟大小(長8.4cm)和門靜脈寬度(0.6cm)在正常范圍,然而肝門附近有一個邊界不規律的、有多個淋巴結組成的、約2.8cm×2.5cm大小的低回聲團塊。彩色多普勒顯示有血流。臍周可見約1.06cm×0.51cm 大小的腫大淋巴結。入院后,超聲顯示淋巴結不斷有增大趨勢:3月29日肝門附近和臍周淋巴結分別約3.6cm×2.5cm 和3.1cm×2.2cm 大小,而在4月6日分別約5.7cm×2.6cm和5.0cm×2.3cm,并于4月19日發現有提示液化的無回聲改變。肝脾增大,其中肝臟長度達8.7cm,肋下可探及3.3cm,脾臟厚度達2.2cm,肋下探及0.5cm。腹部CT 和MRI掃描也顯示腹腔廣泛淋巴結腫大,特別肝門和臍周淋巴結腫大,有融合和液化現象,同時有肝脾腫大。

  1.2  病例2  9歲女童,于2003年4月11日因發熱12天在紹興當地住院。體溫以午后明顯,常達39℃以上,無特殊病史,院外曾不規則應用青霉素和先鋒類抗生素10天。體檢無陽性結果發現。  

  流式細胞儀單抗檢測示CD3+:75.42%,CD4+:39.88%,CD8+:30.05%,CD4+/CD8+:1.34:1,CD19+:19.03%,CD3-CD16+CD56+:8.43%。血清免疫球蛋白IgG:8.85g/L,IgA:1.21g/L,IgM: 1.35g/L,IgE:21.5IU/ml,C3:1.10g/L,C4:0.37g/L。骨髓常規顯示嗜酸細胞比例明顯升高(9.2%)伴核左移(27.5% myelocyte and metamyelocyte)、紅系(7.6%)和淋系(7.3%)比例下降。C反應蛋白(43mg/L)和血沉(33mm/h)升高。無其他實驗室異常發現。   

  最引人注意的是腹部超聲發現腹腔較多腫大淋巴結和輕度肝脾腫大。肝門附近淋巴結融合成約4.1cm×3.5cm×2.6cm腫塊,最大淋巴結約1.65cm×1.06cm大小,腹主動脈旁和腸系膜淋巴結也有腫大。肝臟長度、門靜脈寬度、脾臟最長徑和厚度分別為9.4cm、0.7cm、7.8cm和3.0cm。入院后雖然經抗炎藥聯合治療,但腫大淋巴結未見明顯縮小。腹部CT掃描發現類似超聲表現。

  1.3  臨床診治  2例患兒入院后均采用2組或3組抗炎藥(包括抗病毒、抗細菌、結核)聯合治療,但是仍持續發熱、淋巴結增大,甚至出現淋巴結液化,因此考慮是否為惡性淋巴瘤和其他腫瘤。分別在入院21天和15天時進行腹腔探查,同時行淋巴結活檢。隨后的病理檢查均證實反應性淋巴結樣增生,其間分布的大量有莢膜酵母細胞提示新型隱球菌感染(圖1)。套式PCR(nPCR)用以檢測進行新型隱球菌感染基因檢測,其外引物分別是5′-TAA GAC CTC TGA ACA CCG-3′ 和5′-TAC TGC TAC AAC AGG AAG G-3′,產物為426bp。其條件是先94°C變性5min,繼以94°C變性50s,59°C退火30s,72°C延伸60s,35個循環,再72°C 延伸5min。內引物為5′-AAT GTC GTC CAA ACC AAT-3′ and 5′-GTG AGT CTG TCC CAA CCA-3′,條件同上,產物307bp,3%聚丙烯酰胺凝膠電泳后用溴化乙錠顯色,證實有新型隱球菌感染(圖2)。  

  大扶康[5mg/(kg·d)]靜脈用藥7天,臨床和實驗室檢查提示好轉,2例患兒體溫恢復正常而出院。1個月后復查腹腔淋巴結和肝脾明顯縮小。

  2  討論  

  新型隱球菌是一種酵母樣微生物,主要感染免疫力低下患者,臨床表現多樣,最常見為隱球菌腦膜炎[2,5,6]。新型隱球菌感染淋巴結較少見,多累及頸部和胸部淋巴結,且為播散性隱球菌病或肺部隱球菌病的一部分[7,8]。我們檢索PubMed上從1980年到目前關于新型隱球菌感染的文獻,共有1059篇,其中關于兒童新型隱球菌感染的文獻58篇,關于淋巴結新型隱球菌感染的7篇,兒童淋巴結新型隱球菌感染2篇[9,10],關于免疫功能未發現異常兒童原發性腹腔淋巴結新型隱球菌感染的尚無報道。本文2例患兒,既往無反復感染病史,T細胞亞群和免疫球蛋白量無明顯異常,其感染新型隱球菌是由于感染的量較大、菌株毒力較強、還是存在未發現的免疫反應異常呢?目前尚不得而知。   

  這2例患兒住院主要原因是發熱和明顯的淋巴結腫大,同時有輕度肝脾腫大。雖然有入院后持續發熱和正規抗炎藥治療無效,臨床醫師均未考慮隱球菌感染。事實上,一直到淋巴結活檢前,均考慮結核桿菌感染、惡性淋巴瘤和其他腫瘤可能。多種組織染色檢查可鑒別新型隱球菌感染[11,12]。從本組2例患兒經驗中,我們建議具有下列臨床表現的患兒,需要考慮隱球菌感染可能:(1)持續發熱,可伴腹部癥狀,如腹痛等;(2)明顯的淋巴結腫大,可有輕度肝脾腫大;(3)常規抗生素和抗結核治療無效;(4)流式細胞儀和骨髓檢查未發現惡性細胞。進一步行新型隱球菌抗體、PCR檢測和培養有助診斷,但PCR檢測和培養需要條件較高,國內開展不多。細針穿刺病理活檢因其方便、創傷小,在國外已廣泛應用于淋巴結病的診斷[13,14],因此對考慮新型隱球菌感染時,可早期行新型隱球菌抗體、細針穿刺病理活檢或手術活檢。   

  機體對新型隱球菌的清除主要依靠TH1細胞免疫反應[1,2],有研究表明有某些基因參與調節肺對霉菌免疫反應[3,4]。雖然該2例患兒未發現免疫球蛋白和淋巴細胞異常,但是并不能排除有其他基因異常,如與IFN-γ生成、CD4+ 或CD8+ T細胞活化等有關基因缺陷。對新型隱球菌淋巴結炎包括抗霉菌治療和手術切除,雖然新型隱球菌感染往往使愛滋病患者病情加劇,但這2例患兒治療效果非常理想。   

  總之,我們認為在持續發熱和淋巴結明顯腫大患兒的鑒別診斷時,需要考慮新型隱球菌感染可能,可行經驗性抗霉菌治療,同時行新型隱球菌抗體、PCR檢測、培養、細針穿刺或手術活檢以助早期診斷。

  (本文圖片見封三)(略)

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  (編輯:秋  實)

  作者單位: 310003 浙江杭州,浙江大學醫學院附屬兒童醫院   



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