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胚胎干細胞誘導分化機制及方法

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:李林 2008-7-4

摘要: 【摘要】 胚胎干細胞是來源于附植前胚胎的內細胞團或附植后胎兒的原始生殖細胞具有發育全能性的細胞。近年來在胚胎干細胞分化機制研究和定向誘導分化方面都有長足進展,但其分化機制和定向分化的方法一直是人們需要解決的難點問題,本文主要就胚胎干細胞的定向分化機制、方法及目前存在的問題等方面進行概括性論述。......


【摘要】  胚胎干細胞是來源于附植前胚胎的內細胞團或附植后胎兒的原始生殖細胞具有發育全能性的細胞。近年來在胚胎干細胞分化機制研究和定向誘導分化方面都有長足進展,但其分化機制和定向分化的方法一直是人們需要解決的難點問題,本文主要就胚胎干細胞的定向分化機制、方法及目前存在的問題等方面進行概括性論述。

【關鍵詞】  胚胎干細胞 誘導分化 機制 方法


    The study on mechanism and methods on induced differentiation of embryonic stem cells

    LI Lin-feng,BAI Xiu-juan,GUAN Wei-jun.Institute of Animal Sciences,Chinese Academy of Agricaltural Sciences,Beijing 100094,China

    【Abstract】  Embryonic stem cell is a kind of undifferentiated pluripotent stem cell, which stems from preimplantation ICM or early fetus primordial germ cell. The research about differentiation of embryonic stem cell has been a hotspot in medical field now, but the mechanism of differentiation and the  directional differentiation have not known very well. Recently, there are dramatic developments in these fields, this paper elaborated the mechanisms differentiation on induced differentiation of embryonic stem cells, methods on induced differentiation of embryonic stem cells, questions  on induced differentiation of embryonic stem cells.

    【Key words】  embryonic stem cell; induced differentiation; mechanism; method

    自1981年英國的Evans等從小鼠囊胚的內細胞團(Inner cell mass,ICM)分離建立胚胎干細胞(Embryonic stem cells,ES細胞)以來,ES細胞的研究就一直是各國研究的熱點。近兩年,ES細胞分化誘導以及調控方面的研究取得了很多重要的進展,已從ES細胞誘導出神經細胞、心肌細胞、血管和內皮細胞等。利用ES細胞的定向分化可望在基因研究、細胞治療和組織器官替代治療等的研究中發揮重要作用。

  1  ES細胞定向分化的調節機制

    自1988年發現了白血病抑制因子能抑制ES細胞分化后,人們就開始研究其定向分化,通過將外源基因轉入ES細胞研究其表達及微環境對細胞分化的影響,認為ES細胞的分化受內源性因素和外源性因素的共同調節。分化機制如下。

    1.1  內源性影響因素  內源性因素即不同基因在不同時間和空間的開啟和關閉及各種轉錄因子等。從分子水平來看,ES細胞分化的本質問題是基因表達調控。

    1.1.1  基因的差異表達  在個體發育中,基因按照一定程序,有選擇地相繼活化的現象稱為基因的差異表達。在胚胎發育過程中所以能相繼分化出各種新類型細胞,就是由于相關基因相繼活化而合成特異蛋白質的結果。Cross等[1]研究證明細胞定型時是通過強化某些基因的表達并抑制另一些基因的表達來形成某個單一譜系所特有的基因表達型。如缺乏干細胞白血病轉錄因子的ES細胞不能分化為血細胞和內皮細胞共同的前體細胞。

    1.1.2  基因的不同表達水平  有些基因如Oct-4基因和Nanog基因等在體內通過不同的表達水平來調控ES細胞的分化。

    1.1.2.1  通過Oct-4基因的不同表達水平調控ES細胞分化  Oct-4基因是ES細胞的一個特異標志分子。Oct-4是一種調節性基因,它的職責是控制其他基因的表達。無論是在體內還是體外,Oct-4基因只在全能或多能性細胞如ES細胞和EG細胞中表達。Oct-4基因的敲除使小鼠胚胎不能形成ICM,而完全由滋養外胚層組成,并在植入時死亡。RNA干擾實驗顯示Oct-4表達下調引起ES細胞分化,形成滋養層或內胚層,說明Oct-4基因在維持胚胎細胞的發育全能性和ES細胞不分化狀態的調節中起著重要的作用。Niwa等[2]研究發現,Oct-4不同的表達水平指導ES細胞的3種不同命運,即Oct-4表達上調2倍使ES細胞分化為原始內胚層細胞,Oct-4表達下調使ES細胞分化為滋養層細胞,Oct-4表達水平不變才能使ES細胞維持不分化狀態。因此,Oct-4被視為多能細胞發動、維持及分化的主要候選調控因子。

    1.1.2.2  Nanog基因維持ES細胞的不分化狀態  近年來在確定維持ES細胞不分化狀態相關基因方面最大進展也許是Nanog基因的發現[3]。Nanog基因僅在ES細胞中特異表達,在分化的ES細胞和體細胞中不表達;Nanog基因缺陷的ES細胞失去多能性,開始分化;導入了Nanog基因的ES細胞株在LIF拮抗劑存在時仍能保持30%的不分化ES細胞。Nanog在桑葚胚等全能胚胎中不表達,僅在囊胚期的ICM中表達,之后限制在晚期囊胚的外胚層表達,胚胎植入后Nanog的表達迅速降低。體內實驗還表明Nanog基因缺陷的胚胎僅包括一些不能辨認的胚外組織,而沒有外胚層或胚外外胚層。這些結果提示Nanog是Oct-4基因啟動后維持內細胞團全能性所必需的。Nanog的作用機制目前尚不清楚。Nanog基因只在ES細胞中發揮作用,在其他干細胞中則處于休眠狀態,如果能夠找出某種方法激活該基因,成體干細胞也許就能再次成為ES細胞。

    1.1.3  奢侈基因  某些基因對細胞自身生存并無直接影響,不是必需的,但卻決定著細胞向特殊類型分化的物質基礎。如編碼肌細胞肌球蛋白的基因,編碼結締組織的膠原蛋白的基因等。Michael等[4]利用心肌細胞-肌球蛋白重鏈的啟動子轉染ES細胞,結果獲得了99%的心肌細胞。

    1.1.4  拯救因子和免疫“豁免”特權  研究人員發現ES細胞能夠分泌出特殊的“拯救因子”來逆轉小鼠的致死性的先天缺陷。盡管很少有干細胞真正長成健康的心臟組織,但研究人員發現干細胞能夠分泌出特殊的分子,這些分子能發出信號給臨近的心臟細胞從而修復先天缺陷器官的功能。另一個研究成果表明人類ES細胞具有獨特的免疫“豁免”特權。實驗證實在小鼠活體內移植的未分化人類ES細胞不會引起移植排斥的特定免疫反應,這項研究對人類ES細胞移植治療具有重要意義。

    1.1.5  細胞質在細胞分化中的作用  細胞質對ES細胞的分化方向起決定性作用。調節基因差異表達的物質存在于細胞質中。每個子細胞所繼承細胞質的差異決定了各子細胞沿特定的方向分化。

    1.2  外源性因素  外源性因素指細胞間的分化誘導、分化抑制作用及細胞外物質的介導作用等。細胞內基因表達的調控作用是ES細胞發生分化的決定因素。但細胞所在的環境條件對ES細胞的分化也有重要影響。

    1.2.1  細胞間的分化誘導  細胞間的分化誘導是指一部分細胞對鄰近細胞產生影響,并決定鄰近細胞分化方向及形態發生的過程。誘導分化的機制還不清楚,可能與信號傳導有關。如:hES細胞與鼠骨髓基質細胞系S17細胞或卵黃囊內皮細胞系C166細胞共培養,在添加胎牛血清的條件下,hES細胞可分化為CD34+的造血祖細胞。

    1.2.2  細胞間的分化抑制  細胞間的分化抑制是指在胚胎發育中,已分化的組織細胞產生抑素,抑制鄰近細胞進行同樣分化以避免相同的器官重復發生或過度發育。如:把發育中的蛙胚置于含成體蛙腦碎片的培養液中一起培養,胚胎則不能發育成正常腦。

    1.2.3  細胞外物質的介導作用  細胞外物質的介導作用分近距離與遠距離兩種,起近距離介導作用的主要是細胞外基質與黏附分子,起遠距離介導作用的主要是激素與細胞因子等。目前研究最多的是生長因子,生長因子可誘導hES細胞在體外分化,但沒有一種生長因子能誘導hES細胞定向分化為一種特定細胞。生長因子僅僅是增加某一種類型細胞的相對數量。Schuldiner等[5]研究了8種生長因子對hES細胞的誘導分化作用,發現:苯丙酸諾龍和轉化生長因子β1主要誘導中胚層細胞形成;維甲酸、血管內皮生長因子、骨形態生成蛋白4和堿性成纖維生長因子主要誘導外胚層和中胚層細胞的形成;神經生長因子主要誘導三胚層所有細胞的形成。

  2  ES細胞誘導分化的一般方法

    ES細胞的誘導分化是目前研究的熱點,人們通過不同的途徑來實現這個目的。目前主要包括:外源性生長因子誘導ES細胞分化、轉基因誘導ES細胞分化、通過將ES細胞與其他細胞共培養的方式誘導ES細胞分化等。

    2.1  外源細胞生長因子誘導ES細胞分化  在體外誘導ES細胞分化方面,對細胞因子誘導法研究的最為廣泛和深入,獲得的研究成果到目前為止也最多。體外培養下,ES細胞對細胞因子具有依賴性。培養過程中添加或撤除某一種或某些細胞因子可指導ES細胞的增殖或分化。目前在發育學方面研究比較深入的誘導因子主要有:維甲酸(retinoic acid,RA)、骨形態發生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors,FGFs)等。利用細胞因子誘導ES細胞朝一定方向分化時,一般采用分階段的辦法,即先得到類胚體(embryoid bodies,EBs),再在EBs的基礎上進一步誘導使其分化為目的細胞。在各階段添加的細胞因子不同,具體表現為細胞因子種類、濃度或組合的不同。目前利用此法,國內外學者已得到多種目的細胞,如:造血細胞、心肌細胞、神經細胞等。

    2.1.1  RA誘導ES細胞分化  RA系維生素A的衍生物,它可以影響脊椎動物的發育和許多類型細胞的分化。RA不但可以通過經典的信號轉導途徑誘導ES細胞分化,還可以抑制LIF信號促進ES細胞分化。RA常被用來進行誘導多潛能干細胞向神經細胞分化的研究。Strbing等[6]研究顯示,BLC6和D3 ES細胞自發分化產生的神經細胞只占EB的15%~30%,而用RA處理后EB中幾乎全部細胞分化成神經細胞。Schuldiner等[7]證實,用高濃度RA(10-6M)誘導人ES細胞產生的神經細胞比未用RA處理的增加22%(76%:54%)。目前RA誘導ES細胞分化產生神經細胞的機制仍未闡明。已有報道指出,FGF信號通路在多種生物的胚胎神經發育過程中起關鍵作用[8]。Wilson等[9]也證實,FGF信號可以通過抑制BMPs表達,從而促進胚胎發育產生神經細胞。此外,Ying等[10]發現,FGF信號是ES細胞發生神經特異性分化所必需的。這些研究提示我們,RA誘導ES細胞向神經細胞分化的機制可能與FGF信號有關。

    2.1.2  BMPs誘導ES細胞分化  BMPs是轉化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)超家族成員中最大的一族,通過調節多種基因活性,對中胚層形成、左右對稱、神經系統發生、體節和骨骼發育、肢體形成及腎、胃腸、肺、牙齒的發育等基本過程產生影響。BMPs家族中,BMP-2和BMP-4在誘導ES細胞分化中發揮著重要作用。Kramer等[11]研究發現BMP-2以時間依賴的方式增加EB向軟骨細胞分化,即在EB懸浮培養2~5日時加入BMP-2可以誘導其分化,而在EB懸浮培養0~2日或5~9日時加入BMP-2不產生作用。Li等[12]用猴ES細胞進行體外實驗發現,將BMP-4加入ES細胞培養體系中,分化產生的造血前體細胞集落增加了17倍。Chadwick等[13]證明了BMP-4與造血細胞因子結合可以促進人ES細胞向造血系統分化。此外,Xu等[14]的實驗顯示BMP-4還可以誘導人ES細胞分化成為滋養層細胞。

    2.1.3  FGFs誘導ES細胞分化  FGF-2是纖維母細胞生長因子家族成員,通過細胞表面的FGF受體(FGF receptor,FGFR)調節機體的生長和發育。FGFR屬于酪氨酸激酶受體家族的一類,至少有5個成員,其中FGFR-1和FGFR-2是FGF-2的高親和力的受體。FGF-2誘導的信號轉導是正常細胞生長分化所必需的,參與血管新生、胚胎發育、骨骼形成等生理過程。Delra P等[15]比較了表達FGFR-1陽性和FGFR-1陰性的ES細胞分化產生心肌細胞的能力,結果顯示來自FGFR-1陽性ES細胞的EB,有90%細胞分化為心肌細胞;而來自FGFR-1陰性ES細胞的EB,僅10%左右細胞分化為心肌細胞。由此可見,FGFR-1對于體外誘導ES細胞分化為心肌細胞是必需的,FGF/FGFR信號途徑在體外心臟發育中發揮重要作用。此外,有研究表明FGF-2在某些情況下也可以誘導ES細胞向神經系統分化。FGF-3在原腸胚階段的胚胎中表達,FGF-3信號途徑可以促進神經系統的發育,因此利用FGF-3也可以誘導ES細胞向神經細胞特異分化。

    2.1.4  其他細胞/生長因子或化合物  除以上幾種主要的誘導因子之外,其他一些細胞/生長因子或化合物也能誘導ES細胞分化,如造血生長因子(hemopoietic growth factor,HGF)可以增加ES細胞向中胚層分化,最終產生心肌細胞、造血細胞等。用activin-A處理分化5日的EB在最終的分化產物中出現大量肌細胞[16]。Sachinidis等[17]研究顯示TGF-β可以調節ES細胞向心肌分化。二甲基亞砜作為細胞保護劑,也可以促進ES細胞向胚胎心臟細胞分化,誘導表達GATA-4和Nkx-2.5[18]。另外有報道指出,多種細胞因子共同作用促進ES細胞特異性分化的效率更高。Li等[19]用含有EGF、IGF-1和bFGF的培養基培養EB 10日,觀察到96%的細胞表達神經前體細胞特異性標志,但需要說明的是,在應用這種策略時必須明確幾種細胞因子的誘導分化方向是一致的。

    2.2  轉基因方法誘導ES細胞分化  細胞因子誘導分化的方法雖然操作簡便,但其誘導產生的成熟細胞數量較少,而且純度較低,不利于細胞移植治療。人們開始嘗試利用轉基因方法達到誘導ES細胞定向分化,它主要是利用基因轉染技術使某個促分化基因在ES細胞中過表達,從而調節ES細胞的分化。轉基因方法誘導ES細胞分化已經取得了較好的效果。主要體現在以下兩方面。

    2.2.1  促分化基因導入誘導ES細胞分化  Vicario和Schimmang[20]報道,與添加FGF-2因子相比較,利用單純皰疹病毒作為載體將FGF-2基因轉入ES細胞中,誘導產生的神經細胞是前者的三倍。Prelle等[21]研究胰島素生長因子Ⅱ(insulin growth factor,IGF Ⅱ)促進鼠ES細胞肌分化時發現,與未過表達IGF Ⅱ基因的ES細胞對比,過表達IGF Ⅱ是可以加速并增強ES細胞分化的。以上研究表明IGF Ⅱ加速ES細胞向肌細胞分化是與改變了肌發生相關基因的表達水平有關。

    2.2.2  特異性轉錄因子異位表達誘導ES細胞分化  特異性轉錄因子異位表達就是將細胞系特異表達基因導入ES細胞,并使其表達,產生特異性轉錄因子。細胞系特定轉錄因子的異位表達可誘導ES細胞分化為目的細胞系。例如,成肌細胞決定基因(MyoD)同源異型基因B4和11(HoxB 4和Hox 11)的組成型異位表達可誘導小鼠ES細胞分化為肌肉細胞[22]、造血細胞[23]。然而ES細胞內誘導分化基因的組成型表達可能對ES細胞的增殖產生危害或誘導不可預料的分化。因此利用此法誘導ES細胞分化為目的細胞系,必須建立一適宜細胞系特異性轉錄因子的異位表達載體系統。Vallier等[24]構建了一雙順反子基因誘捕載體,該載體可驅動外源基因在體內及離體的條件下表達,且對導入ES細胞無損傷作用。利用此法可獲得高純度的目的細胞,同樣亦存在目的細胞的安全性問題。

    2.3  細胞共培養的方法誘導ES細胞分化  ES細胞生長的微環境對ES細胞分化有很大的影響。為了使ES細胞維持不分化狀態,人們選擇在鼠胚胎成纖維細胞制作的飼養層上培養ES細胞;并在培養基中添加LIF。Kaufman等[25]證明人ES細胞與鼠骨髓細胞系S17或卵黃囊內皮細胞系C166共培養,可以促進人ES細胞向造血前體細胞分化。Mummery等[26]將人的ES細胞與鼠血管內胚層樣細胞(END-2)共培養,在12孔板上大約有(35±10)%的孔出現了搏動的區域,而且誘導的心肌細胞具有正常心肌細胞的功能。

    以上三種誘導方法并不是孤立的,它們可以有機地結合起來。Kyba等[27]證明在ES細胞中條件表達Stat5可以誘導造血分化,而將表達Stat5的EB置于OP9基質細胞上培養,進一步增強了造血發生。這種相互結合的誘導方法有著廣闊的應用前景。

  3  ES細胞體外定向誘導分化研究存在的問題

    ES細胞的定向誘導分化是ES細胞研究的主要方向,它為今后臨床上進行細胞移植治療提供了充足且良好的細胞來源,并且通過對誘導分化的研究可以揭開人類自身發育的神秘面紗;但是迄今為止,仍然未找到可以誘導生成大量較為單一細胞的方法。細胞因子誘導方法雖然被廣泛采用,但由于ES細胞自身也可以分泌一些生長因子,影響誘導效果,而且細胞因子方法誘導產生的特定細胞數量較少,純度亦不高,誘導特異性分化后還需要進行細胞篩選。轉基因誘導方法研究應用時間較短,在ES細胞中過表達某一誘導分化的基因可以大大提高誘導分化的效率,得到純度較高的分化細胞,然而目的基因的穩定轉染卻是擺在研究人員面前的一大障礙,而且轉染基因容易發生突變從而影響了整個ES細胞基因組的穩定性。此外,誘導效率不高,尋找適合的共同培養條件較為困難,使得細胞共培養方法目前尚未得到廣泛應用。還有特定分化細胞的擴增、ES細胞向有功能器官的分化、分化細胞應用于移植治療的免疫排斥和安全性等問題仍未解決。但我們相信,隨著新的發育相關基因的不斷被發現,誘導ES細胞分化方法的不斷成熟,穩定高效轉染ES細胞方法的建立,ES細胞在組織工程等領域必將會有更廣闊的應用前景。

    總的來說,ES細胞的定向誘導分化研究是一項探索性很強,具有重大意義的研究課題。我們相信,隨著這些關鍵性問題的解決,ES細胞定向分化的機理一定能夠闡明。

 

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作者單位:100094 北京,中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所



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