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鈣穩態與鈣超載

來源:《中華醫學研究雜志》 作者: 2009-8-24

摘要: 【摘要】 鈣穩態的維持和存在是機體各種生理功能活動的基礎,本文主要對鈣穩態的成因、維持機制、生理意義及影響因素做簡要綜述,并介紹了鈣穩態遭破壞后出現鈣超載的機制和鈣阻滯劑的研究進展。 【關鍵詞】 鈣穩態。鈣超載 機體許多重要生理功能的發揮有賴于鈣穩態的維持和存在,鈣超載的出現又是許多......


【摘要】  鈣穩態的維持和存在是機體各種生理功能活動的基礎,本文主要對鈣穩態的成因、維持機制、生理意義及影響因素做簡要綜述,并介紹了鈣穩態遭破壞后出現鈣超載的機制和鈣阻滯劑的研究進展。

【關鍵詞】  鈣穩態;鈣超載

機體許多重要生理功能的發揮有賴于鈣穩態的維持和存在,鈣超載的出現又是許多有害因素導致細胞損傷甚至凋亡的機制之一。因而,對鈣穩態和鈣超載的研究已成為多個學科的熱點[1~4]。在運動醫學界,由于認為運動疲勞和恢復與鈣穩態和鈣超載也有密切的關聯,與之相關的研究也深受關注。

    1  鈣離子的分布與功能

    1.1  鈣離子的分布  鈣廣泛分布于人體的細胞與體液中,對細胞的代謝和功能有重要的調節作用。鈣不僅參與神經傳導、遞質釋放、細胞分泌等短期過程,也參與細胞分化、增殖的長期反應,它廣泛地影響著諸如神經元生長、軸突延長和突觸強度等生理過程。鈣是人體重要的元素成分之一,在體內以結合狀態和離子狀態(Ca2+)存在。但只有Ca2+才具有生理活性。體內Ca2+分為細胞內Ca2+和細胞外Ca2+兩種,其中,胞質鈣作為第二信使對細胞各種生理活動具有廣泛調控作用。

    1.2  第二信使作用  正常細胞處于靜息狀態時,在細胞質Ca2+與細胞內鈣庫和細胞外Ca2+之間存在濃度差。當一種刺激使細胞外即使少量的Ca2+進入細胞,細胞內Ca2+濃度便大幅度增加,繼而與一些能夠高度親和Ca2+的蛋白質或酶結合。使其激活,引起生理反應,從而起到傳遞細胞外信號的作用。

    胞質鈣作為第二信使,能夠激活許多具有生理活性的酶或蛋白質,起到傳遞各種生物信息的作用。如骨骼肌與心肌收縮,平滑肌或非肌肉細胞興奮,神經興奮性的維持,精子與卵子的激活與受精,細胞的增殖與有絲分裂,內外分泌腺的分泌活動,遞質的合成、分泌與發揮作用等。

    2  鈣穩態

    2.1  概念  在正常生理狀態下,細胞膜內外存在極大的鈣離子電化學梯度,細胞內游離鈣離子濃度為0.1~1.0μmol/L,細胞外游離鈣離子濃度則達到1.5mmol/L,胞漿內某些細胞器,主要是內質網和線粒體,其內Ca2+濃度也為10-3mol/L。這樣胞質內Ca2+和胞外以及胞內某些細胞器之間形成了一萬倍的濃度梯度。正常時細胞通過一系列轉運機制可保持這種巨大的濃度梯度,以維持細胞內低鈣狀態,稱之為鈣穩態。鈣穩態的維持是Ca2+功能得以發揮的基礎。

    2.2  鈣通道  細胞Ca2+穩態的維持依賴于Ca2+跨細胞膜轉運及細胞內鈣庫等動態平衡。這些調控的實現都依賴于鈣通道。鈣通道是位于質膜上的具有特殊作用的蛋白質。目前認為細胞膜上特異性蛋白質鈣通道有4種。

    2.2.1  滲透通道  經滲透通道的鈣是巨大電化學梯度使Ca2+進入細胞內的結果。

    2.2.2  機械操縱性鈣通道(MOC)  其機制是受牽引的細胞因機械損傷使膜縫增大因而鈣內流增加。

    2.2.3  電壓依賴性Ca2+通道(VDC)  廣泛存在于動物的不同組織內,其開放或關閉由膜電位控制。

    2.2.4  受體啟動通道(ROC)  即受體介導性鈣內流(RMCE)。其中在細胞外Ca2+通過離子通道進入細胞內的過程中以VDC和RMCE為主要。對大多數可興奮細胞,細胞外鈣由VDC進入細胞;對許多非可興奮細胞,細胞外鈣主要通過ROC進入細胞。

    2.3  鈣庫  細胞胞漿內某些細胞器,主要是內質網和線粒體,富含大量鈣離子,Ca2+濃度也為10-3mol/L,被稱為鈣庫。細胞內鈣庫可分為IP3(IP3受體是一種內質網通道蛋白, 由四個相對分子質量為260kDa的糖蛋白組成的四聚體)敏感鈣庫和IP3不敏感鈣庫二類,前者通過IP3與IsCaP上特異受體結合,開放離子通道,使IsCaP內的Ca2+釋放到胞漿中。Ca2+在IP3引起的Ca2+釋放中可能有雙相作用,當胞內Ca2+濃度低于0.3~0.5μmol/L時,可以促進Ca2+釋放,當Ca2+濃度超過1μmol/L水平時,則抑制Ca2+釋放。后者對Caffeine敏感,通過鈣誘導鈣釋放(CICR)機制調節胞漿Ca2+濃度。

    2.4  鈣穩態維持機制  細胞對鈣離子有一套完備的監控系統以維持鈣的內穩態平衡。細胞膜系統上有許多跟鈣離子調控密切相關的蛋白質,即鈣通道。這些蛋白質位于細胞膜或細胞器膜上,可以允許細胞外鈣離子順著濃度梯度進入細胞內,即鈣內流,也可以幫助細胞器中的儲存鈣釋放至細胞漿,即內鈣釋放;膜系統上與降鈣相關的蛋白質拮抗著此升鈣蛋白質的作用,二者共同維持鈣的分布平衡。

    其中,鈣通道Ca2+內流主要通過電壓依賴性鈣通道、受體門控鈣通道以及細胞內鈣庫的釋放;而Ca2+排除則主要通過膜Ca2+/Mg2+-ATP酶的激活和鈣庫的重攝取。

    細胞膜Ca2+/Mg2+-ATP酶是由一條多肽鏈所組成,對鈣調蛋白(CaM)敏感,通過Ca2+依賴的磷酸化的過程,在ATP參與下,此酶被激活,將胞漿Ca2+轉運至細胞外。內質網膜中也存在著一種Ca2+-ATP酶,對鈣調蛋白不敏感,分子量115000道爾頓,此酶被激活后,從胞漿中攝取Ca2+進入內質網,這種對Ca2+的主動攝取有助于內質網儲存大量的Ca2+。

    2.5  鈣穩態生理意義  Ca2+是可興奮細胞中一種重要的第二信使,擔負著“興奮信號傳感器”的作用。這一過程依賴Ca2+內流、Ca2+釋放和吸收的共同作用,使Ca2+在傳遞信號的同時,不影響整個細胞[Ca2+]i水平。控制細胞內鈣穩態,維持相對穩定的胞漿內[Ca2+]i,是神經元進行生理活動,維持生理功能的重要條件。一旦鈣穩態失調將導致細胞損傷或死亡, 許多重要的生理反應,包括細胞增殖、分裂、運動、分泌、形態發生、能量代謝、氧代謝、糖代謝等將出現異常。因此,細胞內鈣離子濃度要處于嚴格的調節控制之中,以維持細胞的重要生理功能。

    3  鈣穩態的影響因素

    多種因素皆可引起鈣穩態產生波動,繼而影響機體和細胞的各項生理功能。

    3.1  缺血缺氧  安明順等[5]研究發現大鼠全腦缺血后3天時的腦細胞內游離鈣離子濃度([Ca2+]i)水平明顯增高。大量研究顯示[6]:缺血缺氧時,機體各個器官組織細胞內均有鈣離子濃度升高,嚴重時發生鈣超載,導致細胞死亡。其機制可能是,ATP生成迅速減少,使胞膜上離子泵功能下降,同時胞外鈣內流增加所致。

    3.2  氧化性損傷  氧化性應激使胞內GsH/GSsH比值下降,引起膜通道蛋白變構,使鈣離子內流增加,致使鈣超載。某些藥物如腫瘤壞死因子(TNF)、糖皮質激素、化學治療劑等也常導致細胞內產生活性氧,以至于胞內鈣離子濃度增加。用氧自由基(O2-)作用于分離的線粒體,可立即引起線粒體鈣離子流出。用過氧化氫60s內可誘導培養的動脈內皮細胞鈣離子增加[7]。

    3.3  運動因素  胡旺平[8]等研究發現力竭游泳大鼠海馬突觸體內游離鈣濃度顯著升高,導致海馬內鈣穩態失衡。李善妮[9]等研究顯示,兩種不同強度的力竭運動后,肝細胞中Ca2+含量顯著增加;大強度力竭運動后較中等強度力竭運動后,肝細胞中Ca2+差異顯著。Tare[10](1978)報道大鼠力竭性游泳后骨骼肌線粒體總鈣顯著增加。Duan(1990)報道了大鼠下坡跑后骨骼肌線粒體總鈣增加。田野報道了力竭運動后骨骼肌線粒體鈣含量顯著增加。有研究顯示[11]劇烈運動過程中可產生大量自由基,脂質過氧化物水平升高,對線粒體產生毒害作用,導致鈣凈內流的增加,出現鈣超載,激活了膜P,損害了線粒體膜通透性,影響了氧化磷酸化的過程,導致了ATP的合成能力下降,并認為這可能是造成運動性疲勞的發生機制之一。

    3.4  細胞膜毒性物質  陳志勇[12]等研究發現三氧化二砷(A)可以升高海馬神經元[Ca2+]i,信號轉導途徑可能參與三氧化二砷升高海馬神經元[Ca2+]i。劉冰[13]發現全氟辛烷磺酸(PFOS)使大鼠海馬神經元細胞[Ca2+]i增高。也有研究發現[14]CC14、疏水性膽鹽等可直接損傷細胞膜,增高其通透性,鈣離子跨膜內流增加,產生胞內鈣超載,從而損傷細胞。

    4  鈣超載

    4.1  概念  一些有害因素可引起鈣平衡系統功能失調,鈣分布紊亂,導致細胞內鈣濃度異常性升高,即鈣超載。鈣超載[15]可引起線粒體內氧化磷酸化過程障礙,線粒體膜電位降低,組織ATP含量下降,以及胞漿內磷脂酶、蛋白酶等激活,可導致并促進細胞的不可逆性損傷。

    4.2  鈣超載的機理

    4.2.1  線粒體功能障礙  線粒體通過多種鈣轉運機制,從內膜攝取和釋放鈣,調節細胞內局部和整個細胞的鈣離子濃度。在細胞內鈣超載時,線粒體的Ca2+ 轉運器(MCU)攝取細胞內鈣。當線粒體對鈣的攝取量達到一定程度時,引起線粒體通透性轉運孔(PTP)的開放。PTP是近年來發現的一種位于線粒體膜上的復合物,結構非常復雜,研究發現,它含有CyP.D,也可能包括肌酸酐激酶,線粒體外膜蛋白或VDAC通道以及己糖激酶。PTP開放時許多大分子非選擇性地由胞漿向線粒體擴散,導致線粒體膜電位的破壞和功能障礙,細胞內鈣超載時,Ca2+也可與之相結合,導致線粒體腫脹,功能失調,甚至引起細胞死亡。

    4.2.2  酶的激活  細胞內鈣超載時,Ca2+激活Ca2+依賴的磷脂酶,能引起膜磷脂的分解,在分解過程中產生游離脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等,均對細胞產生毒害作用。Ca2+還可直接激活鈣蛋白酶,促使作為細胞骨架成分的胞襯蛋白裂解,在Ca2+的刺激下,核支架蛋白酶使分離核中的纖層蛋白降解,從而直接損傷細胞。鈣蛋白酶是各種細胞毒物質造成細胞死亡的重要中介,用線粒體抑制劑抗霉素A作用于近端腎小管細胞時,鈣蛋白酶活性增加并引起外鈣內流,接著鈣蛋白酶從胞質中轉移到細胞上,從而引起Cl-內流和細胞溶解死亡。鈣蛋白酶的激活在細胞損傷過程中發揮雙重作用。起始的鈣蛋白酶激活導致胞外Ca2+經硝苯地平敏感的鈣通道內流,接著轉移到胞膜上,引起Cl-內流和細胞死亡。

    5  鈣離子拮抗劑

    鈣拮抗劑可有效地阻斷細胞外鈣離子的內流,有助于細胞內鈣的穩定,從而影響細胞凋亡。目前應用的鈣拮抗劑據其化學結構可分為4類:(1)二氫吡啶類如尼莫地平、硝苯地平、達羅地平。(2)苯烷胺類如維拉帕米,芬比林;(3)硫苯艸   卓類如地爾硫艸   卓;(4)二苯烷胺類如氯硝西泮,氟硝西泮。其中以尼莫地平的應用價值最高。大量研究結果顯示,鈣通道阻滯劑對治療中樞神經系統的各種損害如缺血,腦損害以及神經元變性都有一定作用。其機制包括:(1)有效地阻斷細胞外鈣離子的內流,有利于細胞內游離鈣離子濃度的穩定。(2)抑制線粒體膜上Na+/Ca2+交換系統,防止鈣離子由線粒體進入胞漿。

    此外,有研究發現[16]一些中藥制劑也可能具有鈣離子通道阻滯作用,而對一些疾病起到治療作用。羅增剛[17]等研究證實參麻益智膠囊可以降低神經細胞內游離鈣離子的含量,并認為參麻益智膠囊可以改善實驗動物的記憶和認知功能,其機理與抑制神經細胞鈣離子內流、拮抗鈣超載有關。唐瑜[18]研究發現葛根素可以抑制單個大鼠海馬CA1區錐體細胞L型鈣離子通道活動,減少通道開放時間,降低通道開放概率。朱嘉琦[19]研究發現中藥五味子酮可以通過抑制神經元[Ca2+]i增加,維持細胞內鈣穩態,對神經元有一定的保護作用。

    鈣作為重要的細胞內信使物質,參與細胞的多種功能。細胞通過一系列調控系統,嚴密地調控胞漿內Ca2+濃度水平,以調節機體生理功能。近年來,細胞內鈣穩態變化與鈣超載的機理已成為藥理學,神經生物學,內分泌學,免疫學等領域的研究熱點之一。目前對其研究已達到亞細胞水平。隨著研究的逐步開展,有理由相信,鈣穩態的調節機理與鈣超載的機制將得到進一步的闡明。

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(編輯:悅 銘)


作者單位:1 030006 山西太原,山西財經大學體育系健康科學研究所 2 030006 山西太原,山西大學體育學院



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