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同型半胱氨酸在心腦血管疾病中的作用研究進展

來源:中華現代臨床醫學雜志 作者:王 江 2005-9-22

摘要: 同型半胱氨酸(Homocysteine,HCY)是一種含硫氨基酸,其血漿濃度增高與心腦血管疾病的發病密切相關,而心腦血管疾病的發病幾乎都與動脈粥樣硬化有關,因此,HCY可能是致動脈粥樣硬化的一種獨立危險因子,也有可能是引起心腦血管疾病發病的一個危險因素。1 HCY的生化代謝和參考值 1。1 生化代謝 HCY為半胱氨酸的同系物,......


  同型半胱氨酸(Homocysteine,HCY)是一種含硫氨基酸,其血漿濃度增高與心腦血管疾病的發病密切相關,而心腦血管疾病的發病幾乎都與動脈粥樣硬化有關,因此,HCY可能是致動脈粥樣硬化的一種獨立危險因子,也有可能是引起心腦血管疾病發病的一個危險因素。

  1 HCY的生化代謝和參考值

    1.1 生化代謝 HCY為半胱氨酸的同系物,是蛋氨酸循環中的水解產物。細胞內HCY有3種代謝途徑。(1)細胞內HCY再甲基化參與蛋氨酸循環。細胞內HCY由5-甲基四氫葉酸同型半胱氨酸甲基轉換酶催化,亞甲基四氫葉酸作為甲基基團供體,維生素B 12  為輔因子,通過再甲基化轉變成蛋氨酸。HCY再甲基化的另一途徑局限于肝細胞內,由甜菜堿為甲基供體,在甜菜堿-同型半胱氨酸轉換酶催化下完成蛋氨酸的合成。(2)縮合形成胱硫醚。細胞內HCY由胱硫醚β-合成酶催化,維生素B 6 為輔助因子,和絲氨酸縮合形成胱硫醚。該反應在生理條件下是不可逆的,這有利于轉運HCY。胱硫醚又在γ-胱硫醚酶催化下進一步裂解為胱氨酸和α-酮丁酸。(3)釋放到細胞外基質。HCY釋放到細胞外基質是處理細胞內HCY的第三條途徑,與細胞內蛋氨酸濃度緊密相關。藥理學和細胞發生學的研究表明,在低濃度蛋氨酸時細胞釋放HCY受蛋氨酸合成酶活性的影響;在高濃度蛋氨酸時,胱硫醚β-合成酶活性影響HCY的釋放。

    1.2 參考值 目前最常用的測定方法是高效液相色譜法。Jacobsen等 [1]  報道,用此法測定,健康人的參考值如下:血漿的參考范圍:男性為6.18~13.73μmol/L,女性為3.27~12.43μmol/L;血清的參考范圍:男性為8.56~17.12μmol/L,女性為3.92~16.84μmol/L。

  2 HCY與動脈粥樣硬化(AS)

    多項研究表明,血漿HCY濃度的增高與AS相關,說明血漿HCY濃度是一種獨立的危險因子。但是,HCY促進AS的具體機制尚未明確,許多體外及動物實驗表明,HCY導致AS可能與其引起內皮功能障礙和促進平滑肌增殖有關。

    2.1 HCY與內皮細胞功能障礙 內皮細胞是覆蓋在血管內膜、保護血管平滑肌細胞的屏障,同時也是重要的內分泌器官和效應器官。內皮素(ET)和一氧化氮(NO)是內皮細胞合成的重要活性物質,而一氧化氮合酶(NOS)是NO合成的關鍵酶。Chen等 [2]  在對豬冠脈和頸動脈的觀察中發現,HCY能顯著地降低內皮依賴性血管舒張反應和NOS的免疫活性,并導致明顯的內皮損傷,說明在高HCY狀態下,可能是HCY引起了內皮功能障礙和損傷。薛莉等的研究表明 [3]  ,在冠心病患者中,ET水平明顯高于對照組,而NO、NOS水平則明顯低于對照組,認為此與內皮細胞的功能障礙有關,患者的HCY與ET呈正相關,與NO、NOS呈負相關,表明HCY對內皮細胞具有損傷作用。HCY不僅對內皮細胞的分泌功能有影響,還可使內皮細胞基因異常表達。Miyata等發現 [4]  ,HCY可誘導血管內皮細胞出現6個上調和1個下調基因表達:上調基因中,一個是應激蛋白,一個是雙功能酶,能激活亞甲基四氫葉酸脫氫酶,而此酶參與了HCY的代謝過程一個是編碼激活轉錄因子4。因此我們認為,HCY可能改變內皮細胞多個基因的表達,包括應激蛋白和幾個新的蛋白,這可能參與AS的形成。

    2.2 HCY與促進平滑肌細胞增殖 平滑肌細胞增殖是AS形成過程中的中心環節。HCY可誘導血管平滑肌細胞中新的mRNA的形成,使動脈壁平滑肌細胞增殖,并造成動脈內皮細胞的脫落,加速粥樣硬化的過程 [5]。Tyagi發現 [6]  ,HCY可與血管平滑肌細胞的HCY氧化-還原受體結合,影響平滑肌細胞周圍組織的氧化-還原狀況,刺激血管平滑肌細胞增殖。HCY還可增強細胞因子介導的誘生型NOS的合成,促進平滑肌細胞合成NO。平滑肌來源的NO可以促進血管平滑肌細胞由收縮型逆分化為合成型,在病理條件下,過量NO具有細胞毒性和細胞溶解作用,導致細胞死亡和壞死,促進AS形成。HCY從多方面影響血管平滑肌細胞膠原合成和代謝。有研究報道 [7]  ,HCY對膠原酶合成具有雙向調節作用,低于0.01mmol/L時,膠原酶表達增強,反之,膠原酶合成則被抑制。HCY也可通過影響細胞生物化學反應而直接損傷血管膠原纖維。HCY的脫水代謝產物HCY硫內脂與低密度脂蛋白(LDL)的載脂蛋白B(apoB)游離氨基結合,形成一種聚集的致密蛋白,易被巨噬細胞吞噬、降解,參與新生AS斑塊內泡沫細胞的形成。

    2.3 HCY與動脈管壁 頸動脈內中膜的厚度是動脈粥樣硬化的一個影像學指標。有研究表明 [8]  ,在高血壓病和高血壓病伴腦梗死的患者中,HCY與頸動脈內中膜的厚度是正相關的,這也可能是由于HCY對血管內皮細胞和平滑肌細胞的影響造成的。另外,血中HCY升高可以促進彈力纖維的溶解和膠原纖維的合成,改變血管壁中兩種纖維的固定比例,從而改變動脈壁的彈性 [9]  。

  3 HCY與高血壓病

    血中HCY的增高可以加重動脈粥樣硬化,因此,HCY也會進一步造成血壓的升高,最終導致高血壓病。但是,對于HCY與高血壓病的研究目前仍是眾說紛紜。在1997年,有人就通過對收縮期高血壓(ISH)患者的研究提出 [10]  ,HCY在ISH的發病中具有重要作用。后來,有人認為 [11]  ,動脈壁結構或功能的改變所造成的動脈彈性減退也是造成ISH的重要因素。國內的一項研究表明 [12]  ,血中HCY濃度的升高將會增加ISH的發病危險性,并指出,血中HCY引起動脈損傷的可能原因為:(1)HCY促進平滑肌增殖,使動脈壁中層平滑肌數量增加,動脈壁順應性下降;(2)HCY引起血管舒縮反應的異常;(3)HCY促進血管平滑肌細胞內鈣離子的聚集,造成血管的收縮。

  4 HCY與冠心病

    4.1 HCY是冠心病的獨立危險因素 近年來,國內外大量的臨床流行病研究結果表明,HCY是冠心病的獨立危險因素。有研究顯示 [13]  ,冠心病患者的HCY水平要明顯高于非冠心病患者,兩者之間存在明顯差異性,而且HCY在冠脈病變的發生過程中是獨立于其他危險因素之外的,無需其他危險因素介導。HCY可以導致冠心病的機理是復雜的,可能有以下幾方面:(1)HCY可以使脂質磷酸化,激活蛋白激酶C,促進C-fos和C-myb基因在血管內皮平滑肌細胞表達,使內皮細胞和平滑肌細胞增生,而且這種變化呈正性相關;(2)HCY釋放入血后,主要以具有高反應性的氧化形式存在,即半胱氨酸硫內酯,后者可以與LDL的載脂蛋白B的游離氨基酸形成肽鍵半胱氨酸(酯化),導致細胞攝取并凝集LDL與膽固醇沉著,另外,HCY可以對LDL進行氧化修飾,進而使后者直接損傷內皮,使內皮功能下降,造成冠心病的發生和發展。HCY還可以與Lp(α)共同作用于血管內皮細胞,促進動脈粥樣硬化斑塊的形成;(3)HCY可以影響凝血纖溶系統。通過促進內皮細胞介導的凝血過程,加速血栓的形成;(4)HCY可以促使氧自由基的形成,直接損傷血管內皮細胞。吳忠均等報道 [14]  ,冠心病患者血漿HCY
水平明顯高于對照組,且與循環內皮細胞和內皮素水平呈正性相關,提示高HCY血癥可能是損傷循環內皮細胞,引起內皮素分泌增加,從而啟動AS,同時又與其他AS的危險因素不相關,說明HCY可能是冠心病發病的一個獨 立危險因素。

    4.2 HCY與冠心病傳統危險因素的關系 國內的研究表明 [3]  ,HCY與冠心病的一些傳統因素有一定關系:(1)年齡和性別。血漿HCY水平隨年齡增大而逐漸增高,可能是由于老年人的輔助因子如維生素B 12  、維生素B 6 、葉酸等缺乏,導致HCY的增高。另外,國外的研究發現 [15]  ,隨著年齡的增長,女性HCY有明顯上升趨勢。(2)血脂。HCY與TG呈正相關。(3)其他。吸煙、高血壓病、糖尿病等的患者血漿HCY水平并沒有明顯升高。

    4.3 HCY與冠心病嚴重程度的關系 嚴卉等的研究表明 [16]  ,血漿HCY與冠狀動脈粥樣硬化的輕重度及病變支數都具有相關性,而且是正相關,因此,提示冠心病患者檢測血漿HCY十分必要。

  5 HCY與腦梗塞

    多數研究證實中度升高的HCY與腦梗塞危險性升高有關 [17]  。普通人群中血漿HCY水平高于15μmol/L者只有不到5%,而在腦卒中和其他血栓栓塞性疾病中則可達50% [18]  。Temple等回顧了1966~1999年的文獻,有30%~40%的腦血管病人有HCY水平增高 [19]  。國內有研究表明 [20]  ,腦梗塞患者的HCY水平要明顯高于對照組,且有差異性,同時,發現腦梗塞伴癡呆患者的HCY也明顯高于不伴有癡呆的患者。HCY影響內皮細胞,促進小血管病變,繼發腦室周圍白質脫髓鞘,參與癡呆的形成。HCY及其代謝產物通過激活NMDA受體產生神經毒性作用,導致神經細胞死亡 [21]  。此外,Kruman等發現 [22]  ,HCY可導致大鼠海馬神經元凋亡,暴露于HCY后很快出現DNA鏈斷裂,相關的PARP(多ADP核糖聚合酶)激活,NAD活性下降,比線粒體功能障礙、氧化損傷和caspase激活均早。PARP抑制劑3AB可保護HCY誘發的神經元NAD下降、線粒體跨膜電位丟失及細胞死亡,提示HCY導致的凋亡需要有PARP激活和/或NAD耗竭。研究同時發現HCY顯著提高培養及在體海馬神經元對興奮毒性和氧化損傷的易感性,提示HCY可能與神經變性病的發病機制有關。

    6 展望

  雖然,眾多的研究證明,補充B族維生素如維生素B 12  、維生素B 6、葉酸等,可以有效地降低血中的HCY,進而起到對心腦血管疾病發生的預防作用,但是,由于我們目前對HCY致病的機制認識仍很膚淺,所以,現實就要求我們進一步研究HCY的致病機制,才能真正對HCY造成的心腦血管病的發病進行有效地預測、診斷、治療和預防。

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  作者單位:300270天津市大港醫院 

    (收稿日期:2004-07-05) (編輯李 木)



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