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一種基因變異讓阿米什人多活10年


 

一個10年前出現在阿米什人群中的基因變異似乎足以讓他們多活10年,并且使其不太可能患上糖尿病。相關成果日前發表于《科學進展》雜志。

此前研究發現,一個被稱為SERPINE1的基因能產生促進衰老的蛋白PAI-1。不過,這個基因的錯誤變體出現在一個六代前的阿米什群體中,并且使攜帶該變異的人產生了一半的促衰老蛋白。研究人員想知道,這是否可能同攜帶它的人群擁有較長的壽命存在關聯。

為此,來自美國西北大學的Douglas Vaughan及其團隊對印第安納州舊秩序阿米什社區177名成員的基因進行了研究。其中,有43人攜帶了上述基因變體的至少一個拷貝。

該團隊分析了這些人的DNA,以及其他衰老跡象,比如同糖尿病存在關聯的胰島素耐受性以及位于染色體末端的保護帽——端粒的長度。他們還找出了221位攜帶該基因變異的已經去世的親緣人士,并且分析了他們的壽命。

研究發現,攜帶至少一個基因拷貝的人平均多活10年,死亡的中值年齡為85歲。當齋戒時,擁有該基因變異的人群的胰島素水平低30%,而這正是衰老減緩的跡象。該變異的攜帶者均未患上糖尿病,而沒有該變異的人群中,有7%患有糖尿病。

“此項研究為延長人類壽命和健康壽命的可能性增加了證據。”來自新加坡國立大學的Brian Kennedy表示。

在攜帶SERPINE1基因變異的人群中,端粒染色體帽要長出10%。每當細胞分裂時,這些保護帽會變短。而較短的端粒是人體細胞正在耗盡和老化的跡象。靶向PAI-1的藥物已在研發中,包括一種可能預防或者緩解脫發的藥物。“會有無數群體可能從抑制PAI-1的藥物中受益。”Vaughan表示。(宗華)

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新科學家網站相關報道(英文)

日期:2017年11月21日 - 來自[技術要聞]欄目

基因療法通過病毒載體靶向神經挽救嬰兒


Milan和Elena Villarrea給Evelyn注冊接受基因治療試驗,他們因為脊髓肌肉萎縮癥曾失去了一個孩子。 圖片來源:MIKE SHANAHAN

并沒有什么特別的事情發生在長著紅色小卷毛的3歲的Evelyn身上,除了她不應該在家里的起居室一邊與來訪者說話,一邊穿著連褲襪跟著一首名為《快樂》的曲子旋轉著跳舞。

Evelyn的姐姐Josephine患有脊髓肌萎縮Ⅰ型(SMA1)疾病,這是一種導致嬰兒逐漸癱瘓的疾病。Josephine在15個月大時死去。Evelyn的到來屬于意外懷孕,但她的父母仍決定生下她,盡管這個嬰兒有著1/4發生第二次悲劇的風險。

當Evelyn在2014年12月出生后,她的父母很快便從遺傳測試中絕望地了解到,她也患有SMA1。“我知道我們要面對什么,我們會一直愛她。”她的父親Milan Villarreal說。在8周時,Evelyn接受了一次基因療法,在她的體內注入了一種重要的缺失蛋白。

現在,她與任何健康的孩子看起來并沒有太大的區別。除了腿部較弱,不能正常跑步或蹦跳外,她仍然可以走得很快,可以跳舞、描字母、扔泡沫塊、搬動小椅子,或是爬到她母親Elena的腿上。Villarreals一家人已經見證了Evelyn從爬動到走路到說話。“它就像一個奇跡。每個歷程都像一場慶典。我們會為她做的每一件小事開香檳慶祝。”Milan說。

Evelyn參與的臨床試驗的結果也讓很多基因療法研究人員感到震驚,它成為這個一度波瀾不斷的領域最明顯的成功案例。共有15名嬰兒接受SMA1治療,否則他們在兩歲左右就會死亡。根據近日發表于《新英格蘭醫學期刊》(NEJM)的一項報告,現在這些嬰兒已經長到20個月甚至更大,他們大多數已經會坐。這種基因療法是一種一次性療法,通過簡單注射到靜脈發揮作用。“此前我從沒有見過哪種基因療法的效應可以對致命疾病起作用。”哥倫布市美國國家兒童醫院神經學家、帶領這一最近試驗的Jerry Mendell說。

這一消息為基因療法增添了動力。一種通過基因治療失明的療法在今年10月獲得了美國食藥監局(FDA)專家組批準,該療法將成為首個美國批準治療遺傳性疾病的基因療法。此外,這一新療法的安全性和成功性正在激勵其他研究人員利用基因療法進行靜脈注射或脊椎注射,以治療罕見的兒童神經或肌肉疾病,甚至是治療成年人疾病,如帕金森氏癥。

離體病毒載體

最初,當患者是動物時,用基因療法治療神經性疾病似乎很容易。在20世紀90年代,研究人員在新出生小鼠(經過基因工程編輯存在一些特定代謝性疾病)的腦部注入攜帶缺失基因的病毒載體。密蘇里州圣路易斯華盛頓大學醫學院的Mark Sands說,其結果“令人震驚,效果是如此之好”。但他補充說,小鼠大腦很小。“挑戰在于如何從質量僅有半克重的小鼠大腦擴展到質量在1000克的兒童大腦。這是2000倍的大小差異。你怎么才能讓它發揮作用呢?”

結果表明,研究人員很難做到這一點。1996年,一個團隊在兩名兒童(罹患一種叫作卡納萬病的大腦疾病)顱腔內注入了含有一個治療基因的脂肪顆粒。該研究當時極具爭議,而且也并未幫助到患者。隨后,其中的同一批研究人員在另外13名卡納萬病患者的顱骨鉆了6個孔,注射由一種明顯無害的病毒——腺相關病毒(AAV)所形成的載體以進行治療;類似的AAV試驗還被用于治療用一種嚴重的兒童遺傳性腦病貝敦氏癥。

然而,任何療法均未緩解疾病。一種完全不同的治療方法則產生了唯一一例神經疾病的成功治療。研究人員從患者處提取造血干細胞后,利用經過修飾的艾滋病病毒(HIV)縫合到一個新的基因內,然后將該細胞重新注入患者體內。其中一些細胞會遷移到大腦,然后形成叫作神經膠質(可生成所需蛋白)的神經支撐細胞。根據今年10月發表于NEJM的一篇文章,在15名男孩中,這種“在活體外的”基因療法阻止了一種叫作腎上腺腦白質失養癥(ALD)的致命疾病,這種疾病會破壞神經元周圍的髓鞘。意大利基因療法研究人員已經報告了類似的治療方法,用于治療患有異染性腦白質營養不良腦病的年輕患者。

但是離體基因療法對因缺乏分泌蛋白而引起的腦部疾病最為有效:移植的細胞可以通過為其他神經細胞生成分子而取代它。對很多紊亂性疾病來說,缺失的蛋白是在細胞內運行的,因此所有需要它的細胞必須接受載體。

從死亡到希望

回應這一需求的病毒載體是從一例死亡案例開始的。21世紀初,該領域帶頭人之一、賓夕法尼亞州立大學遺傳學家James Wilson被要求改變研究方向。在Wilson于1999年帶領的臨床試驗中,18歲的Jesse Gelsinger因為對強效腺病毒載體的大規模反應而死亡,他為治療肝病而接受注射該病毒載體。Wilson在該試驗中存在經濟利益,他面臨Gelsinger家人的訴訟和食品藥品管理局的調查,最終他接受了對這些領先臨床試驗的5年禁令。隨后,他轉向尋找新的AAVs種類,這比腺病毒更加安全,而且已經成為一種受歡迎的載體。

2004年,Wilson實驗室的Guangping Gao等報告稱,他們梳理人類和靈長類的組織后發現了超過100種擁有“趨性”或優先性的新型AAVs,可以用于感染特定類型的細胞。其中之一的AAV9“與其他任何AAV都不同。Wilson回憶,當把它高劑量地注射到血液中時,它會到達所有地方”——心臟、肌肉、大腦組織。最吸引人的是它導向目標追蹤神經元的能力,而神經元是治療許多腦和脊髓疾病的關鍵。

其他研究人員開始爭先恐后地確認AAV9對神經系統的作用。2009年,一個法國團隊和國家兒童醫院Brian Kaspar的實驗室分別發表論文推動了這一領域的研究。罹患SMA1后出生的嬰兒都軟軟的,不能很好地吸吮或抬頭;因為脊髓運動神經元的缺失,他們的肌肉會變弱,到了某一時刻就不能呼吸,并隨之死亡。由Kaspar帶領的團隊著手研究通過對AAV9進行基因工程編輯使其攜帶SMN基因的一種治療方法。

在看到存在SMA1的新生小鼠經過這種療法后擁有正常的運動功能和生命周期,他們計劃進行靜脈注射。猴子試驗表明,相關劑量是安全的。FDA和重組DNA顧問委員會(美國國立衛生研究院審查大多數美國基因療法試驗的機構)批準了這項研究,而國家兒童醫院和一家基金會同對其進行資助。

在首名嬰兒接受AAV9療法試驗劑量后不久,她的肝酶飆升至正常水平的31倍,表明可能發生細胞損傷。“那天晚上我根本無法入眠。”Mendell說。但類固醇很快降低了肝酶水平,FDA建議他繼續下去。另外3名嬰兒也發生了肝酶水平上升,但并無肝臟損傷的臨床跡象,所以試驗繼續進行。

盡管試驗的目的主要是檢測該療法的安全性,但很快便清楚了——引入的基因減緩了嬰兒的萎縮癥。嬰兒沒有變得更軟、難以呼吸,而是變得更加強壯。Evelyn肚皮貼在地上,有一天開始抬起頭,Elena Villarreal回憶。“那就像是患上SMA1之后永遠不可能發生的事情。”現在,在15名接受治療的嬰兒中,僅有8名還需要面罩幫助呼吸。

令人激動的期望

這種療法能夠在多長時間內發揮作用仍不清楚。與HIV和其他用于離體基因療法的病毒不同,AAVs不會將治療基因整合到細胞的基因組中;它們會將其存儲為一種自由移動的DNA循環,這意味著當細胞復制自身時,這些效應就會消失。但國家兒童醫院基因治療中心主任Kevin Flanigan說,神經元不會分裂,因此經過治療的組織應該持續多年產生SMN蛋白。

如果該基因療法的益處最終消退,SMA1患者將需要重新治療,但到時他們體內已經有了AAV9抗體,可能會阻礙它。但Mendell說,國家兒童醫院的研究人員正在研究對策,比如從血液中過濾抗體,或者提供特定免疫抑制藥物。

另一個距離稍遠的擔心是癌癥。由Sands和其他人開展的研究已經發現,當給大鼠大劑量的注射時,一些AAVs會將其DNA通入基因組,從而導致肝癌。Sands指出,科學家仍不知曉那些結果是否會與人類相關。一些基因治療專家則確信,在過去的基因治療試驗中,數千名患者中并未出現肝癌。

AveXis已經啟動了另一項SMA1研究,它計劃治療該病癥的較輕癥狀。現在,高劑量、系統地輸入AAV的基因療法似乎是安全的,國家兒童醫院和其他機構的團隊正在啟動針對其他神經肌肉疾病的臨床試驗,它們旨在向肌肉細胞而非神經元輸入新基因。

對于SMA1和其他漸進性的疾病患者來說,早期治療非常關鍵。“一旦神經元消失后,它們就永遠消失了。”紐約羅切斯特大學醫學中心兒科神經學家Jonathan Mink說。

一些研究人員對這種侵入性較低的傳遞AAV9以到達足夠多腦細胞的新方法仍持懷疑態度。其他的基因治療專家則希望能夠找到新的AAV載體,甚至能夠更好地穿過血腦屏障。

SMA1研究讓Evelyn的父母擁有一個會跳舞的小女孩,因為這項研究而激動的基因治療專家熱切地期望了解是否有同樣的策略可以挽救更多患有嚴重遺傳疾病的兒童。若如此,基因療法在醫學“兵工廠”的地位將會得到肯定。Wilson說:“這不是一次微小的提升。它是一個革命性的變化,它是我們一直期望基因療法所能夠實現的。”(晉楠編譯)

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《科學》相關報道(英文)

日期:2017年11月20日 - 來自[技術要聞]欄目

全球首例人體內基因編輯試驗實施

 

科技日報北京11月19日電 (記者張夢然)美國《科學》雜志在線版17日報道了一項人類醫療史上的里程碑:科學家首次嘗試在人體內直接進行基因編輯。他們向一名44歲的患者血液內注入了基因編輯工具,以永久性改變基因的方法來治愈嚴重遺傳疾病。

這項臨床試驗在美國加州大學舊金山分校完成,受試者是44歲的亨特氏綜合征患者布萊恩·馬德。亨特氏綜合征是一種罕見的、威脅生命的遺傳性疾病,由基因突變導致,患者細胞代謝廢物無法分解,累積在組織器官中,最終產生機能障礙。

馬德所接受的基因編輯工具是鋅手指核酸酶,而并非一直以來廣受關注的CRISPR。與后者相比,鋅手指核酸酶的“資歷”更早,它被認為是第一代基因編輯工具,進行定位的序列更長,操作相對復雜,基因編輯的精準度也更高。

本次治療中,非致病性腺相關病毒將運載著兩個鋅手指核酸酶和一個正常基因,直達患者的肝部細胞。到達后,鋅手指核酸酶將準確找到“工作位置”,像剪刀一樣將DNA雙鏈切開,填充進正常基因。通過DNA的自我修復機制,原有的DNA片段會接受新的正常基因。

之前的“基因療法”,是科學家們在培養皿中編輯人類細胞,再注射回人體內,并非對患者DNA直接編輯。而此前療法也存在治療范圍有限、部分效果不持久的問題。新治療成效將在三個月內得到確切答案,其一旦成功,將會推動基因療法進入全面開展階段。

這項試驗目前引起了一定的擔憂:盡管鋅手指核酸酶安全性已經過測試,動物模型也得到良好反饋,但仍會有無法預計的副作用存在。不過,美國國立衛生研究院參與批準這一項目的官員表示,到目前為止,尚沒有證據表明該療法具有危險性,因此也不應害怕。

 

日期:2017年11月20日 - 來自[技術要聞]欄目

港中大醫學院盧煜明:將基因科研從夢想變為現實

 

新華社香港11月19日電(記者李濱彬張雅詩)香港目前迎來越來越好的科創環境,越來越多的教授、學者開始走出實驗室,將科研成果落地和產業化。香港中文大學醫學院副院長盧煜明教授即是其中一員。

曾在劍橋、牛津大學求學的盧煜明日前接受記者采訪時提到電影《哈利·波特》帶給自己科研靈感。在現實中,他是一位手握試管的魔法師,用科研破譯著生命密碼,并將科研轉化為產品,惠及更多人。

“香港創業的氛圍從來沒有這么好,現在是一個很好的時機,可以說香港真正醒過來了。”盧煜明說,幾年前,香港還沒有形成這樣一股創科熱,而現在很多投資者會主動去找他們談合作,可見大家都知道朝這個方向走是很重要的,這關系到香港將來能否經濟轉型。

如今,盧煜明作為生物基因臨床應用專家,擔任香港中文大學醫學院副院長、李嘉誠健康科學研究所所長、港科院院士。在他的帶領下,香港目前實現了無創產前基因檢測技術的突破和市場落地,2016年他獲得“未來科學大獎”。

在一種染色體疾病中,唐氏綜合征會造成智力上的傷害和胎兒發育的障礙,發生率是1/800,進行產檢可以避免唐氏綜合征,但傳統的產前檢查主要是針對活檢,這是一種創傷性的診斷,有時候甚至會中斷妊娠。

盧煜明在1997年發現孕婦血漿里有胎兒的DNA,繼而發展出“無創產前診斷”技術。醫生只需檢測孕婦血液,便能診斷胎兒是否患有唐氏綜合征,準確度超過99%,更可避免抽羊水檢查而導致流產的風險,是一項重大突破。該技術于2011年開始臨床應用,目前全球有超過90個國家采用。

盧煜明介紹,用檢測血漿中的DNA可以篩查更多的胎兒疾病,并且可以在早期發現癌癥。目前,在早期發現鼻咽癌方面,他的團隊已經取得突破性進展。

除了在科研領域取得的突破性進展,更值得一提的是,盧煜明邊做實驗,邊走出實驗室,尋求科研的落地和企業運作。

盧煜明先后創立2家生命科學公司雅士能及思為諾,分別發展無創產檢及利用血漿早期檢測癌癥。他說,如今香港每年大約有6萬名孕婦,當中4成會用其發明的無創產前診斷技術。希望明年香港大部分高危孕婦能在香港公立醫院免費使用這項技術。

盧煜明還加強同內地的合作。他介紹,思為諾有家公司設立在美國硅谷,因為那里有很多全球最頂端的科研人才,有各種類型的風險資本。同時,他也致力于在內地推廣產前無創診斷技術,現在內地一年有400萬孕婦要做此項測試。

此外,在盧煜明的帶領下,香港中文大學和中山大學于2006年成立了華南腫瘤學國家重點實驗室,針對多種亞洲常見的癌癥,致力于尋求準確有效的診治方案,加強了香港與內地的密切聯系和醫學研究合作。

盧煜明指出,過去香港的大學教授很少會為自己的科研成果申請專利,甚至開公司。他們通常會把申請專利等事項交給大學辦理。“現在我們要轉變過來,要讓教授知道這是大學產業,也是他們自己的產業。這是你自己的東西,你一定會努力去做。”

盧煜明形容拿專利權就像下圍棋,保護自己的技術,并嘗試轉化為產業,這是一個策略性的計劃。而香港需要更多成功案例,讓學生看到科研落地是可以做到的,現在我們就在朝這個方向邁進。

 

 

 

日期:2017年11月20日 - 來自[待分類信息]欄目

“基因剪刀”改造出三眼蚊子

 

科技日報北京11月16日電 (記者劉霞)據美國加州大學河濱分校官網近日消息,該校科學家利用“基因剪刀”工具,培育出了多個特征發生改變的埃及伊蚊,這些黃色蚊子擁有三只眼睛、翅膀發育畸形。他們希望這些由基因編輯工具改造出的蚊子,能幫助預防和控制蚊媒傳播疾病。研究發表在最新一期的美國《國家科學院院刊》上。

埃及伊蚊是登革熱病毒、黃熱病病毒和寨卡病毒等的主要傳播媒介,對常用殺蟲劑有不同程度的抗藥性。此前不少研究試圖通過基因編輯來阻斷蚊子傳播疾病,但存在基因變異率低、改造后的蚊子存活率低、被破壞的基因無法穩定遺傳等問題。

現在,研究人員對埃及伊蚊進行了基因改造,使其生殖細胞系能穩定地表達Cas9酶,這種酶在目前流行的基因編輯工具“CRISPR/Cas9”中發揮了關鍵的“剪刀”作用。之后,研究人員使用CRISPR技術,對伊蚊的DNA(脫氧核糖核酸)進行了有針對性的高效編輯。

研究人員對蚊子體內與表皮、翅膀和眼睛發育有關的基因進行干預或破壞,最終培育出了黃色的、擁有三只眼睛、翅膀畸形的蚊子。比如,基因編輯工具對與表皮色素有關的基因進行干預后,蚊子從黑色變成了黃色;與眼部色素相關的基因被破壞后,蚊子眼睛的顏色也從黑色變成了白色。

研究人員表示,這是通過基因編輯改變蚊子特征的第一步,他們的長期目標是以體內穩定表達Cas9酶的蚊子為載體,插入和擴散目標基因——比如會破壞繁殖能力的基因等,從而控制蚊蟲數量,減少疾病傳播。這種方式不僅環保,而且成本更低。數學建模結果表明,他們的“倍增”(Multiplexing)技術能讓目標基因的遺傳幾率增加到100%。

 

日期:2017年11月18日 - 來自[技術要聞]欄目

基因大數據深度挖掘面臨挑戰

 

■本報記者 彭科峰

作為一種新型基因檢測技術,基因測序能從血液或唾液中分析測定基因全序列,預測罹患多種疾病的可能性、個體的行為特征及行為合理性。基因測序技術能鎖定個人病變基因,予以提前預防和治療。正因如此,今年華大基因的上市,就引發了資本市場的熱烈追捧。

在日前于北京召開的第四屆全國功能基因組學高峰論壇上,眾多與會專家就基因技術發展方向及面臨的機遇與挑戰進行了深入交流。

基因測序用途廣泛

當前,基因測序相關產品和技術已由實驗室研究演變到臨床應用。有學者甚至認為,基因測序技術可能是下一個改變世界的技術,因為在自然界乃至人類世界,基因測序都有著無可替代的作用。

今年5月,由中科院昆明植物所牽頭的聯合科研團隊通過基因組建庫與測序等一系列關鍵技術,攻克了茶樹基因組測序難題,在國際上率先獲得高質量茶樹基因組序列。

中科院昆明植物所研究員高立志坦言,這對揭示決定茶葉適制性、風味和品質以及茶樹全球生態適應性的遺傳基礎,都有重要促進作用。

再比如,華中農業大學張獻龍團隊對棉花栽培品種和野生品種進行了全基因組重測序,發現棉花在人工選擇過程中存在明顯的亞基因組不對稱選擇過程。“10多年的功能基因組研究發現20多個與重要性狀形成有關的基因,這將在棉花分子設計育種中發揮重要作用。”張獻龍團隊成員王茂軍告訴《中國科學報》記者。

基因測序對人類醫學發展也有重要作用。中科院生物物理所研究員、中科院院士陳潤生介紹,基于組學大數據的精準醫療作為劃時代的產業,已被各國列入戰略規劃。它有著直接解決當前醫療行業面臨的諸多困難的潛力,在接下來的幾年將會爆發式增長,預計到2018年全球市場規模將達2238億美元。

基因大數據時代開啟

華大基因科技服務原負責人、北京百邁客生物科技有限公司董事長鄭洪坤指出,隨著基因測序技術的不斷發展和成本的大幅下降,以及國家在基因研究領域的大力支持和投入,如今,科學家在基因領域的研究越來越深入,基因大數據的積累越來越多,“全世界累計花費數百億,已經產出了近20Pb的海量基因數據”。

“測序技術的發展讓基因數據以遠超摩爾定律的速度在積累,海量數據對科研工作者提出了新的要求。”中科院北京基因組所研究員章張表示。

章張介紹,據不完全統計,我國生命組學數據產量約占全球的40%,但這些寶貴的數據資源卻交給了他人管理,主要原因在于,我國長期缺乏涵蓋多組學數據資源的生物大數據中心。為此,中科院北京基因組所生命與健康大數據中心圍繞國家精準醫學和重要戰略生物資源的組學數據,建立海量生命組學大數據儲存、整合與挖掘分析研究體系,并已初步建成生命與健康多組學數據匯交與共享平臺。

亟待深度挖掘與科學解讀

與國外相比,目前國內的基因組學、基因測序的推進速度并不慢。從學術角度看,中科院北京基因組所、農科院基因組所等機構實力雄厚,華大基因、百邁客等一批從事基因測序的相關企業也在逐漸成長。但在專家們看來,基因組學面臨的挑戰依然不小,因為隨著信息、儀器等各個領域的快速發展,數據總量越來越多,加上各種新指標、參數的加入,數據也變得越來越復雜。

“在海量測序結果面前,數據深度挖掘和解讀方面存在的嚴峻挑戰日益明顯。如何在基因大數據時代利用好這些數據資源,已經成為生物科研新時代的重要課題。”鄭洪坤表示。

陳潤生也指出,當前,快速積累的數據并未得到高效解讀;高度異質化數據之間的整合尚處于起步階段。樣品端的挑戰直接威脅到數據質量。但他同時表示,“這些挑戰往往意味著機遇,大量未解讀的數據同時也帶來了無限創新的可能。”

《中國科學報》 (2017-11-16 第4版 綜合)

日期:2017年11月18日 - 來自[技術要聞]欄目

基因和蛋白質研究為蜘蛛生物學開啟新時代


澳大利亞小型孔雀蜘蛛舞動彩色腹部來吸引異性。

圖片來源:ADAM FLETCHER/MINDEN PICTURES

 

在展示大自然魔鬼般的創造力方面,很難有什么能打敗蜘蛛。以隱居的鬼面蜘蛛為例,它們長著很大的尖牙以及凸起且超大的中眼。在整個熱帶地區,這些八條腿的怪獸掛在樹枝上,并在前腿中間撐起一張可伸展的絲網,以便它們能以閃電般的速度將網罩在獵物上。相比之下,艷麗的孔雀蜘蛛到處炫耀彩虹色的腹部以吸引異性,而它們超大的眼睛能看見細小的事物和顏色。流星錘蜘蛛則擅長模仿。夜晚,尾巴上拖著一個黏球的雌性流星錘蜘蛛會散發出雌蛾的氣味來引誘并捉住雄蛾。

美國史密森學會國家自然歷史博物館(NMNH)蜘蛛研究人員Hannah Wood表示,在蜘蛛當中,“每個種群都有著不可思議的故事”。蜘蛛產絲的通用能力幫助解釋了它們在全球的成功——據估測,有9萬個蜘蛛物種繁盛于除了南極的其他每個大洲。用于捕捉獵物的蛛網從高處像繩索一樣降落,并且建造了蜘蛛的卵囊和住所。它們本身就擁有令人難以置信的多樣性,其構成更是在每個蜘蛛物種中都不同。蜘蛛的另一個通用屬性——毒液也是如此。它們產生的毒液混合物最多可由1000種不同的化學物質構成。

直到最近,試圖闡明蜘蛛廣泛的適應性如何產生的節肢動物學家,才基于形態和行為建立了蜘蛛的家族樹。但最近,基因和蛋白質研究為蜘蛛生物學開啟了新的時代。研究人員對3個蜘蛛物種——金球織網蜘蛛、非洲絲絨蜘蛛和常見家蛛的完整基因組進行了測序,并且對很多其他蜘蛛開展了相對有限的基因和蛋白質研究。最新分析凸顯了蜘蛛演化錯綜復雜的路徑,并且引發人們對蛛網和毒液復雜性的關注。“基因組學影響了幾乎所有事情。”在阿拉巴馬州奧本大學研究蜘蛛的Jason Bond表示,“它改變了人們可以問的問題類型。”

強大的基因組工具

研究人員試圖通過蜘蛛的尖牙、性器官形狀以及其他方面的外表或行為進行分類。他們還利用了上世紀90年代初興起的分子方法。當時,節肢動物學家辨別出6種短且保守的蜘蛛DNA序列。這些序列在不同的蜘蛛物種間仍擁有足夠多的變異,從而使研究人員推斷它們之間的關系。不過,NMNH進化生物學家Jonathan Coddington認為,這些分析“從未收到應有的效果”。如今,更加強大的基因組工具正開始弄清楚復雜的關系。“在多年的努力后,非常合理的家族樹突然間出現了。”康奈爾大學行為生態學家Linda Rayor表示。

里程碑出現在2014年。喬治·華盛頓大學蜘蛛分類學家Gustavo Hormiga介紹說,當時,發表于《當代生物學》雜志的兩份報告“完全顛倒了蜘蛛的進化”。兩個團隊比較了來自40個蜘蛛物種的上百個基因,以構建將所有織網者包括在內的家族樹。和此前的研究相反,這些分析將金球織網蜘蛛分成兩組并將其放在完全不同的家族樹分支上。產生帶絨毛的黏性纖維的金球織網蜘蛛最終被劃分到包括了很多完全不織網的蜘蛛的分支上。而產生羊毛狀蛛絲的金球織網蜘蛛自成一個分支。

在隨后的一項研究中,Bond團隊比較了70個蜘蛛物種的近3400個活性基因。研究發現,和織網蜘蛛相比,諸如狼蛛、跳蛛等基本不織網且生活在地面上的蛛形綱動物以更快的速度走向多樣化。這或許是因為它們不再需要織網后能利用更多新的機會。

蜘蛛生物學家希望從完整的基因組中了解到更多內容。丹麥奧胡斯大學進化生物學家Trine Bilde開始對一種非洲絲絨蜘蛛——隆頭蛛的基因組進行分析。這個物種生活在最多由1000只蜘蛛組成的巢穴中,其中大多數是雌性蜘蛛。它們織出的密集網絡可捕捉15厘米長的蚱蜢。隆頭蛛是家庭至上者,因此往往只在巢穴內繁育后代。這一習慣再加上巢穴有時會很快消失的證據表明,它們可能有著高度的近親繁殖關系,從而缺少保護其他生物基免于此類滅絕的基因變異。

為蛛絲研究打開大門

這些最初的基因組以及同時進行的分子研究正在產生一種不同的回報:它們正在幫助開啟蛛絲和毒液研究的大門。美國自然歷史博物館蛛絲基因學家Cheryl Hayashi被這些物質的分子多樣性震驚。

蛛絲基因編碼擁有多次重復氨基酸片段的大量蛋白質。它們自身是長的,并且充滿很難破譯的重復DNA。不過,絲絨蜘蛛、金球織網蜘蛛和家蛛的基因組展現出豐富多樣的蛛絲基因。研究人員已經辨別出兩個針對大壺狀腺絲(蛛絲的一種)的基因。這種蛛絲在蜘蛛網中形成超強的牽引線,并且為制造一種商用蛛絲提供了靈感。不過,絲絨蜘蛛的基因組僅揭示了10個針對這種蛛絲的基因以及9個編碼其他蛛絲蛋白質的基因。

為了解更多,Hayashi啟動了另一個基因組測序項目。她和來自賓夕法尼亞大學的Benjamin Voight、佛蒙特大學的Ingi Agnarsson以及其他人合作,破譯了金球織網蜘蛛的基因組并描繪了它們的特征。

今年5月1日,該團隊在《自然—遺傳學》雜志網絡版上報告稱,金球織網蜘蛛的基因組含有28個蛛絲基因 ,其中8個對于科學界來說是全新的。研究發現,基因和蛛絲類型之間并非一一對應關系,并且一些蛛絲基因似乎獲得了完全不同的功能。例如,金球織網蜘蛛的一種蛛絲基因甚至在蜘蛛的毒腺中被表達。

掌握蛛絲的分子基因學

最新破譯的基因有助于解釋蛛絲屬性的分子基礎。蛛絲基因含有被稱為基序的短DNA片段,而基序的數量和具體序列在不同物種中有所差別。通過將基因差異和蛛絲屬性的不同進行比較,Hayashi團隊發現,這些基序似乎影響蛛絲的強度、彈性和其他特征。

對這種復雜性進行分類或許能幫助生物工程師更好地理解并且最終利用蛛絲非凡的韌性和靈活性。“在這些序列中隱藏著很多問題的答案。比如,蜘蛛如何使絲液在體內保持極高的濃度?”Hayashi表示,生物化學家很難回答這些問題。同時,她和其他人發現,絲腺含有或許充當了分子伴侶并且幫助產生纖維的非蛛絲蛋白質。

對于試圖制造人工蛛絲的研究人員來說,這些發現是一座金礦。“突然間,我們掌握了蛛絲的分子基因學。”Coddington說,“大門打開了。”

研究有著類似復雜程度的蜘蛛毒液的大門也在打開。蜘蛛毒液或許能提供對控制昆蟲或緩解疼痛有用的化合物。“毒液混合物擁有最多達1000種的不同化學物質,并且差別很大。”位于俄勒岡州的路易克拉克大學進化生物學家Greta Binford對褐皮花蛛毒液可摧毀身體組織的奇特屬性進行了研究。被這種蜘蛛咬過的人患上壞疽病,嚴重時甚至會失去手足。Binford介紹說,新的基因組和后續開展的蛋白質研究“為確認我們正在獲得一系列有著巨大成分差異的毒液提供了更多信心”。(宗華編譯)

 

日期:2017年11月7日 - 來自[技術要聞]欄目

基因測序:數據深度挖掘和解讀難題待解

 

作為一種新型基因檢測技術,基因測序能夠從血液或唾液中分析測定基因全序列,預測罹患多種疾病的可能性,個體的行為特征及行為合理。基因測序技術能鎖定個人病變基因,提前預防和治療。正因如此,今年華大基因的上市,就引發了資本市場的熱烈追捧。

在日前在京召開的第四屆全國功能基因組學高峰論壇上,與會的眾多專家就基因技術發展方向及面臨的機遇與挑戰進行了深入的交流和研討。

基因測序用途廣泛

當前,基因測序相關產品和技術已由實驗室研究演變到臨床使用。有學者甚至認為,基因測序技術可能是下一個改變世界的技術,因為在自然界乃至人類世界,基因測序都有著有著無可替代的作用。

今年5月,由中科院昆明植物所牽頭的聯合科研團隊通過基因組建庫與測序等一系列關鍵技術,攻克了茶樹基因組測序的難題,在國際上率先獲得了高質量的茶樹基因組序列。

中科院昆明植物所研究員高立志坦言,這對揭示決定茶葉適制性、風味和品質,以及茶樹全球生態適應性的遺傳基礎都有重要促進作用。

再比如,華中農業大學張獻龍團隊對棉花栽培品種和野生品種進行了全基因組重測序,發現棉花在人工選擇過程中存在明顯的亞基因組不對稱選擇過程。“10多年的功能基因組研究,發現20多個與重要性狀形成有關的基因,將在棉花分子設計育種中發揮重要作用”,張獻龍團隊成員王茂軍告訴記者。

同樣,基因測序對于人類的醫學發展也有著重要作用。中科院生物物理所研究員、中科院院士陳潤生就介紹,基于組學大數據的精準醫療作為劃時代的產業,已被各國列入戰略規劃。它有著直接解決當前醫療行業面臨的諸多困難的潛力,在接下來的幾年將會爆發式的增長,預計到2018年全球市場規模會到達2238億美元。

基因大數據時代開啟

華大基因科技服務原負責人、北京百邁客生物科技有限公司董事長鄭洪坤指出,隨著基因測序技術的不斷發展和成本的大幅下降,以及國家在基因研究領域的大力支持和投入,如今,科學家在基因領域的研究越來越深入,基因大數據的積累越來越多,“全世界累計花費數百億,已經產出了近20Pb的海量基因數據”。

“測序技術的發展讓基因數據以遠超摩爾定律的速度在積累,海量的數據在對科研工作者提出了新的要求”,中科院北京基因組研究所研究員章張表示。

章張介紹,據不完全統計,我國生命組學數據產量約占全球40%,但這些寶貴的數據資源卻交給他人管理,主要原因就在于,我國長期缺乏涵蓋多組學數據資源的生物大數據中心。為此,目中科院北京基因組研究所生命與健康大數據中心圍繞國家精準醫學和重要戰略生物資源的組學數據,建立海量生命組學大數據儲存、整合與挖掘分析研究體系,已初步建成生命與健康多組學數據匯交與共享平臺。

亟待深度挖掘與科學解讀

和國外相比,目前國內的基因組學、基因測序的推進速度并不慢。從學術角度來看,中科院北京基因組研究所、農科院基因組研究所等實力雄厚,華大基因、百邁客等一批從事基因測序相關的企業也在逐漸成長。但在專家們看來,基因組學面臨的挑戰依然不小,因為,隨著信息、儀器等各個領域的快速發展,數據總量越來越多,加上各種新的指標、參數的加入,數據也變得越來越復雜。

“在海量測序結果面前,數據深度挖掘和解讀方面存在的嚴峻挑戰日益明顯。如何在基因大數據時代利用好這些數據資源,已經成為生物科研新時代的重要課題”,鄭洪坤表示。

陳潤生也指出,當前,快速積累的數據并未得到高效的解讀;高度異質化數據之間的整合尚處于起步階段。樣品端的挑戰直接威脅數據的質量。但他同時表示,“這些挑戰往往意味著機遇,大量未解讀的數據同時也帶來了無限創新的可能”。

日期:2017年11月7日 - 來自[技術要聞]欄目
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